转化生长因子β在糖尿病肾病中的作用

1、转化生长因子在糖尿病肾病中的作用                 【摘要】 糖尿病肾病是一种以进行性肾纤维化为特征的肾脏疾病，病理特征是肾小球细胞外基质堆积、固有细胞增生、肥大。细胞因子与糖尿病肾病的关系非常密切，如转化生长因子（TGF-）可导致肾脏损伤，其作用涉及到细胞外基质代谢、细胞增殖、细胞肥大等等。【关键词】 糖尿病肾病； 转化生长因子； 细胞外基质糖尿病肾病（DN）是糖尿病最重要和最常见的并发症之一，是一种以进行性肾间质纤维化

2、为特征的肾脏疾病。 DN的发病机制尚不十分清楚，其中转化生长因子在DN的发病机制中占有重要地位1，对TGF-与DN关系的研究有可能为诊治DN提供新的思路。本文就转化生长因子（TGF-）在糖尿病肾病（DN）的作用作一综述。1 转化生长因子及其受体11 转化生长因子（TGF-） 转化生长因子作为TGF-细胞因子超家族的成员调节多种靶基因的表达，在胚胎生长发育、细胞分化、增殖及凋亡的调节中发挥重要作用，同时参与细胞外基质的分泌和发育分化等多种生理过程。人体大部分组织均可合成2，它是由两条各含112个氨基酸的单体以二硫键结合的二聚体多肽，有五种异构体，其中TGF-1、2、3主要存在于哺乳动物中。12

3、转化生长因子受体 TGF-受体在人体内广泛存在，包括肾脏固有细胞，有 5种不同的类型，其中、型具有丝氨酸/苏氨酸酶活性，为信号传递受体，主要介导TGF-的作用。型受体分膜结合型和游离型，前者增加TGF-与型受体的亲和力，后者能结合并阻止TGF-与靶位点结合，从而抑制TGF-的生物学活性。、型受体的作用目前尚不清楚。TGF-首先与型受体结合，再与型受体结合，使型受体GS区磷酸化，磷酸化的I型受体经smad家族将信号放大并进一步向下传递，产生相?(此 资 料 转 贴 于 ) 纳镅?。2 转化生长因子在DN中的作用TGF-在DN的发病机制中起中心作用，无论是肾小球及外周组织的病变还是在肾小管及间质病

4、变中都占有重要地位。TGF-通过受体信号传递在DN机制中发挥以下生物学作用。21 调节肾脏细胞增殖和分化 TGF-抑制大多数肾细胞如肾近曲小管上皮细胞、肾小球上皮细胞和肾小球内皮细胞的增殖和分化，TGF-通过控制细胞周期G1向S期转化来抑制细胞增生、诱导细胞肥大4。22 增加细胞外基质（ECM）蛋白的含量 TGF-增加肾小球系膜细胞、肾小球上皮细胞、近曲小管上皮细胞和成纤维细胞外基质蛋白分子的合成，包括、型胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白和蛋白多糖的合成。TGF-通过上调蛋白酶抑制因子如纤溶酶原激活物抑制因子和金属蛋白酶抑制剂的合成，下调基质降解蛋白酶如胶原酶的合成，阻止新合成的细胞外基质降解，

5、随着细胞外基质的积聚，最终导致肾小球硬化。此外，TGF-还促进基质分子细胞表面受体整合素表达，增强细胞-细胞、细胞-基质的相互作用，因此TGF-从多个途径加剧了ECM的积聚5。对糖尿病肾病的动物模型表明，转染了TGF-基因的大鼠的肾脏细胞外基质增生，系膜扩张，肾小球硬化，并出现了蛋白尿。在db/db糖尿病小鼠模型中，给予TGF-抗体可以成功阻止细胞外基质表达和肾功能损伤6。23 破坏肾小球滤过屏障 肾小球滤过屏障由内皮细胞窗孔、肾小球基底膜及脏层上皮细胞足突间的裂隙隔膜组成。TGF-可损伤足细胞，破坏滤过膜的完整性，在DN的发生中起重要作用7。有研究发现8，在DN病情加重时，尿中有足细胞出现，

6、病情好转时尿中足细胞消失。24 促进肾小管-间质纤维化 在高血糖状态下，TGF-促进肾脏成纤维反应发生的可能机制是：经smad信号转导通路调节表达肌成纤维细胞表型的基因的转录，促进肾小管上皮细胞向纤维细胞转化发生，促进肾间质纤维化9。有研究发现10， TGF-在DN肾脏间质区的肌成纤维细胞内可见，在正常肾脏间质区的肌成纤维细胞内不可见。25 参与炎性反应、组织修复 在肾小球微血管损伤时，局部血管紧张素（Ang）的增加是由于局部血管紧张素原的合成加强。局部Ang的产生也会刺激肾小球固有细胞合成TGF-增加，导致系膜基质堆积，最后肾小球阶段性硬化。通过mRNA研究血管紧张素原、TGF-和3种系膜蛋

7、白成分（纤维连接蛋白、型胶原蛋白和层粘连蛋白1），结果显示，肾小球内皮细胞如果受损或被血流动力学因素激活，会通过增加局部血管紧张素原的合成来使Ang产生，导致TGF-合成增加和进行性阶段性肾小球硬化11。在高血糖状态下，有多种生化异常及微循环障碍共同参与DN的发生发展，包括蛋白激酶C（PKC）的激活，蛋白非酶糖化作用、氧化应激、肾素-血管紧张素系统活性增加等，他们可通过各种途径参与TGF-的调节，导致ECM积聚及肾小球硬化。目前认为TGF-可能是DN发病机制的最后共同通路。其中高血糖、血管紧张素、非酶糖化产物、NO以及血栓调节素对TGF-的作用与PKC的活性密切相关，即他们是通过或者部分通过P

8、KC 本文转化生长因子在糖尿病肾病中的作用(2)- 来调节TGF-12。3 拮抗TGF-活性对治疗DN的临床价值由于 TGF-在DN的发病机制中起中心作用, 因此拮抗TGF-活性对DN的防治有极其重要的作用。使用抗TGF-抗体来抑制TGF-的活性，则TGF-1、型胶原、细胞外基质mRNA水平也显著降低。血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利能抑制TGF-1、型胶原、细胞外基质mRNA和蛋白表达，减轻肾小管间质损伤。Han等在短期内给STZ所致糖尿病大鼠模型持续皮下注射TGF-1反义寡核苷酸液可以明显地减少TGF-1蛋白水平，减缓肾脏的增长重量，降低细胞外基质mRNA的水平13。综上所述，TGF-参与了

9、DN的发生和发展过程，联合使用抗TGF-抗体、血管紧张素转换酶抑制剂及其他技术，以达到最大限度的抑制TGF-的活性，保护肾脏，延迟肾纤维化的进程，为DN的早期防治带来了新的希望。【参考文献】1 Wolf G,Ziyadeh FN.Molecular mechanisms of diabetic renal hypertrophy.Kidney Int,1999,56（2）:393-405.2 Pasche B.Role of tansforming growth factor beta in cancer.J Cell Physiol,2001,186（2）:153-168.3 Botting

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