可疑痴呆人群中阿尔茨海默氏病临床前的认识损害特征及其与中医证候的关系

1、    可疑痴呆人群中阿尔茨海默氏病临床前的 认识损害特征及其与中医证候的关系         The correlation of characters of cognitive impairment precedingAlzheimer?s dementia in individuals with questionable dementia to Chinese medical syndromeAbstract: To look for predictive m

2、arkers preceding Alzheimer?s dementia. Methods: This study involved multitudinal assessment of individuals in whom there was cognitive impairment that was insufficient to warrant a diagnosis of dementia, which were followed up for mean 11 months. Results: A diagnosis of probable AD was made in 58% o

3、f cases, VD in 21%, FLD in 5% and dementia of uncertain aetiology in the remainder. 42% subjects with memory loss are as result of ageassociated cognitive decline, 25% subjects are due to cerebralvascular accident, 1.8% subjects due to menopausal symptoms. 30.4% are of memory loss of unknown aetiolo

4、gy. Cognitive markers preceding dementia found within this study actually have discriminant function of the earliest changes of AD from age-associated cognitive decline. The group that developed dementia on follow-up does not differ significantly from the memory loss group on the WAIS-R total scores

5、 or on the digit forward, digit backward and picture completion. However, the subtest score for similarities on the WAIS-R is significantly lower in patients who became demented comparing with the rest of sample. Verbal memory such as story recall immediate and story recall delayed, verbal learning

6、discriminant index, verbal fluency raw score showed significant lower in patients who became dementia. Moreover digit copy transformedscore on the SSRS also is very significantly lower in patients who became demented than those who were stable memory loss. The kidney deficiency syndrome of Chinese m

7、edicine was most common in QD, and the phlegm syndrome and the blood stasis syndrome were more common. The scores of the picture completion subtest and the story recall immediate subtest were significantly correlated to the score of the phlegm syndrome respectively. The scores of the picture complet

8、ion subtest and the similarities subtest were significantly correlated with the score of the kidney deficiency syndrome respectively. Suggestion: Often a significantly long interval, well in excess of the mean follow up of 11 months in our study, is required before one can be certain that a person w

9、ith no dementia but with significant memory impairment ,is or is not going on to develop a dementia. Folstein MMSE scores are significantly predictive for the outcome of cognitive impairment. The digit copy transformed score and the similarities were more significantly predictive for the outcome tha

10、n the above four measures of verbal memory. The scores of neuropsychological test were correlated to the scores of syndrome of Chinese medicine.Keywords: Questionable dementia/Neuropsychology/Alzheimer?s disease/Cognitive impairment/Chinese medical syndrome1背景可疑痴呆(Questionable dementia, QD)概念被用来描述那些

11、有认知障碍而又不符合痴呆诊断标准的患者群，由美国老年病学家 D. P. Devand 博士等于1996年在第45期美国老年病学杂志首次提出1。有关健康与衰老的大量研究显示，65岁以上人群中约30%的人有认知障碍但尚未达到痴呆诊断标准2。平均2.5年随访研究发现，41.3%的QD个体进展为痴呆，44%的QD不能确定是痴呆，14.7%的人仍是QD1。Bowen等3报告QD转化成痴呆的数量随着随访时间的延长而增加，在18、36、54个月后随访时转化率分别为24%、44%和55%。有证据表明，就QD转化成痴呆的速度而言，年老者比年轻者快4。因此，客观证据支持这样的临床印象，即具有轻微认识障碍的人比其他

12、人更有可能进展为痴呆。为了提高痴呆的早期诊断率，有许多研究人员进行了不同的神经心理特征调查，以期找出一个或多个具有足够敏感性和特异性的神经心理特征供临床应用。据报道，词语记忆损害是痴呆的极早期特征之一5-13。其它可以预测QD会进展为痴呆的认知特征有波士顿命名测验和修订韦氏成人智力表(WAIS-S)的相似性测验2，4，14。然而，Bowen 及其同事发现，用神经心理学评估不能预测单纯记忆丧失者最后是否会进展为痴呆，另有人应用神经心理学评估区别轻度阿尔茨海默氏病(Alzheimer?s disease, AD)和年龄相关认知障碍仅获部分成功15，16。有关可疑痴呆或痴呆认知损害特征与中医证候的关

13、系国内外尚无报道。在这里，本研究报道了对具有认知障碍但未达到痴呆诊断标准的个体进行的多种评价，同时也报道了可疑痴呆神经心理特征与中医证候的相关性研究，以期对痴呆的预测或早期诊断有所帮助。2方法神经心理学随访研究来源于连续就诊于英国Bristol 记忆障碍中心的患者，所有入选患者均有认知障碍但尚未达到痴呆诊断标准，随访7-16个月(平均11个月)。神经心理学评价内容包括定向、注意和计算、记忆(词语和非词语)、抽象思维和视空间能力。完成了以下测验：(1)WAIS-R: 顺背数字和倒背数字、相似性、完成画17，18；(2)记忆：词语记忆即刻回忆故事和延迟回忆故事19(AMTPB)、词语学习测试20(

14、HopkinsVLT)、MMSE 的延迟回忆3个单词，非词语记忆如视觉再认21(MEAMS)；(3)视空间能力(立方分析)22；(4)语言和中枢执行功能；接受力、阅读、表达、词语流畅性原始分(矫正分)、Weigl 颜色形状分类测验(FAST)23；(5)速度(数字抄写转换)24。主要评价结果包括认知功能的变化和痴呆诊断。应用MMSE25评估认知功能，根据美国精神疾病障碍诊断和统计手册第版修订版(DSM-R)26和NINCDS-ADRDA有关可能AD和很可能AD27标准建立痴呆诊断。Hachinski缺血评分表(HIS)28用于除外血管性痴呆(Vascular dementia, VD)。 Co

15、rnnel 用于除外抑郁症。临床医生完成收集详细病史，进行体格检查和神经系统检查，并完成几个评估表，包括以DSM-R 标准为基础的精神病和抑郁症的简易筛选、HIS和以SSRS29为基础的日常生活能力的筛选。精神科医生负责认知的神经心理学评估。把所有可获得的资料用于每个病人的诊断分类：(1)无痴呆；QD；痴呆；(2)无AD；可能AD；很可能AD；(3)其他原因的痴呆如额叶痴呆(FLD)等。最后随访时的诊断是主要诊断结果。神经心理学特征与中医证候的相关性研究来自于在北京东直门医院老年病科就诊的患者。神经心理学检查方法同上，QD中医辨证草案由本研究组拟订，分8个证，即火热证、痰浊证、血瘀证、气虚证、

16、阴虚阳亢证、肾虚证、腑滞证和肝郁证。各证按症状或和体征的主次、轻重进行量化，各证辨证基线为7分。3统计学分析由于各种神经心理测试分数之间相互关联，认识变量的组间差异分析用多变量统计，使用SPSS软件(4.0版)。性别分析用X2检验，其他特征分析用Mann-Whitney U 检验。神经心理预测指标与结果的相关性采用 Logistic 回归分析。神经心理学测验分数与中医证候积分进行线性回归与相关性分析。计算过程全部在计算机上进行。4结果本研究样本特征列于表1。把两组(进展为痴呆组和稳定记忆丧失组)在首次评估时的特征进行比较，发现两组在年龄存在轻微差异，而且那些进展为痴呆的患者的 MMSE 分数和

17、预测IQ略低，但它们没有统计学上的显著差异。表1人口学特征进展为痴呆的例数(n=19)稳定记忆丧失例数(n=56)P值(X2)男/女6/1332/24.054年龄(岁)74(9.67)70(9.60).082教育(年)10(2.58)11(2.83).264随访时间(月)11(2.87)11(1.80).689MMSE23(3.68)25(3.14).028NART预测IQ106(9.87)108(17.54).611     表2显示了进展为痴呆者的诊断分布。从中可以看出AD约占58%，VD占21%。额叶痴呆占5%，剩余者为不明原因的痴呆。42%的QD

18、是与年龄有关的认知衰退的结果，25%的QD是脑血管事件(CVA)导致的记忆丧失者，1.8%的QD是由于绝经期综合症。30.4%的QD是不明原因的记忆丧失者。可见，在本研究中实际已发现的痴呆临床前认知标志具有区别AD的早期变化和年龄相关认知衰退的功能。 表2痴呆的原因和可疑痴呆进展为痴呆者QD最后诊断Frequency(%)Valid%Frequency(%)Cumulative%很可能AD8(10.7)42.1可能AD3(4.0)15.8VD4(5.3)21.1额叶痴呆1(1.3)5.3不明原因痴呆3(4.0)15.8总计19(25.3)10056(74.7)100年龄相关认知衰退24(32.

19、0)42.9CVA所致记忆丧失14(18.7)25.0绝经期综合症1(1.3)1.8不明原因记忆丧失17(22.7)30.4     随访时已进展为痴呆的患者与样本中的剩余患者在WAIS-R总分、或顺背数字、倒背数字和完成画方面没有显著差异。然而，在相似性测验上，痴呆组(平均12.74；SD6.41)与剩余组(平均16.70；SD6.37)相比得分显著降低(P0.018)。随访时达到痴呆标准的患者呈现出25.3%的下降。换言之，所有进展为痴呆的患者在相似性测验上得分较少。在两组(进展为痴呆组和稳定记忆丧失组)之间存在显著差异的其他变量还有词语记忆(表3)

20、，比如即刻回忆故事(P0.38)和延迟回忆故事(P0.43)、词语学习辨别指数(P0.25)、词语流畅性原始得分(P0.45)。上述四个神经心理测验分数的基线可以在随访时把稳定记忆丧失者(n=56)与已痴呆者区别开来。痴呆患者在来源于AMIPB和Hopkins VLT的这四个变量的基线分上显著降低。另外，在SSRS的数字抄写转换分数上，痴呆组(平均102.61，SD24.14)比稳定QD组(127.57，SD35.89；P0.006)下降非常显著。其它测试分数未达到所要求的显著水平。随后，用逐步Logistic回归分析评估最后的痴呆诊断的预测性，发现6个神经心理测验分数与随访时的痴呆诊断显著相

21、关(表3)。 表3首次评估时稳定QD和已进展为痴呆者在认知测试上的表现认知测试进展为痴呆者稳定记忆丧失者Mann-Whitney UAsymp.sig.2-(tailed)WAIS-R顺背数字6.78(2.29)8.31(2.60)486.00.649倒背数字6.50(2.54)6.76(2.31)444.50.324相似性12.74(6.41)16.70(6.37)338.50.018完成画11.26(5.22)13.55(4.35)371.00.059记忆即刻回忆故事11.00(5.22)17.57(11.79)361.50.038延迟回忆故事5.05(6.65)12.39(13.13)3

22、70.00.043视觉再认8.79(1.270)8.30(2.57)506.00.738词语学习总体记忆14.44(5.19)17.71(4.87)296.50.083词语学习辨别指数7.45(2.90)9.12(2.67)257.00.025语言和中枢执行功能阅读4.89(.32)4.93(.26)476.00.609接受4.32(.89)4.62(.49)443.00.253表达4.89(.32)4.96(.19)458.00.230词语流畅性原始得分26.89(11.81)33.65(10.16)354.00.045Weigl颜色形状分类3.18(.96)3.54(.78)417.00.

23、103速度数字抄写转换分数102.61(24.14)127.57(35.89)248.50.006视空间能力立方分析9.32(1.49)9.44(1.20)392.50.089     利用所有的变量(各神经心理测验分数、NART预测病前IQ、性别、年龄、两次访问间隔月数)进行逐步Logistic回归分析。对最佳分组的模式进行回顾病史分析可提供11个最合适的变量。表4列出了回归系数和反映各变量影响最后预测组别性质的相对危险度(Exp(B)。 表4回归方程中的变量、回归系数(B)、Wald统计、显著性(Sig)、和相对危险值(Exp(B)变量BS.E.Wa

24、lddfSig.RExp(B)倒背数字.5667.33732.82281.0929.10731.7625顺背数字.3182.2441.69971.1923.00001.3747抄写数字-.0741.02966.26931.01233-.2445.9286表达-3.34411.93063.00051.0832-.1184.0353性别1.62181.04082.42801.1192.07745.0621MMSE-.5900.23276.43051.0112-.2491.5543完成画.0949.1088.76031.3832.00001.0995相似性-.0864.1006.73611.3909

25、.0000.9173总学习-.2333.12873.28821.0698-.1343.7919视觉再认.8730.42634.19351.0406.17532.3942颜色形态分类-1.5047.76713.84761.0498-.1609.2221常数32.018714.16485.10961.0238     在那些进展为痴呆的患者中，使用初诊时的神经心理测验分数进行的统计分析预测，有4例不会发展为痴呆。但后来对这4例进行的回顾性分析显示，有1例诊断为额叶痴呆，1例为VD，1例为可能AD，1例为很可能AD。它们都有典型的神经心理模式，尤其是都有良好的

26、视觉再认技能，并相对合理地保持MMSE分数在2225之间。然而，临床资料显示痴呆诊断对各个病例是合适的。对临床诊断为可疑痴呆的3个病例进行回顾性分析发现，1例是因脑血管事件所致的记忆丧失，1例是与年龄相关的认知衰退，1例曾被认为患有可能AD，但没有继续衰退，甚至在两年多以后还有轻微改善，这说明把他们诊断为痴呆是不合适的。在这些病例中，延迟回忆故事得分最少。利用这11个变量可提供88.9%的正确分类。表5列出了观察到的和预测的分组情况。 表5第二次访问时的诊断分类表观察预测 稳定记忆丧失进展为痴呆正确百分率稳定记忆丧失43393.48%进展为痴呆41376.47%总计88.89% &#

27、160;   The Cut Value is .50由表6和1可以看出，QD患者最常见的证型是肾虚证，较常见的证型是血瘀证和痰浊证。火热证、腑滞证、阴虚阳亢证和气虚证也占相当比例。但这些证型中，单纯型者不多。三证或以上同时存在的情况占一半以上，达57.38%。如果把二证也加在一起，所占比例达83.6%。这说明病理因素多相互作用以致病。 表661例QD中医证型调查结果证型例数(n)比率(%)肾虚症4777.05血瘀证2845.90痰浊证2744.26火热证2032.79腑滞证1829.51阴虚阳亢证1524.59气虚症1422.95肝瘀证1321.31一证914.75二证1

28、626.23三证以上3557.38     1四个常见神经心理测验异常时各证型出现比率比较表7部分神经心理学测验分数与中医证型积分的相关系数。由于时间有限，仅将部分神经心理学测验分数与中医肾虚证、痰浊证、血瘀证之积分进行了线性回归与相关分析，相应的相关系数列于表7。从中可以看出，神经心理学测验分数与中医证型之间有一定相关性，两者呈负相关。即神经心理学测验分数越低，表明认知损害越重，则中医证型积分越高。其中有显著性相关意义的是：完成画测验、即刻回忆故事测验分别与痰浊证呈显著负相关(P0.005和P0.05)，完成画测验、相似性测验分别与肾虚证呈显著负相关(

29、P0.025和P0.05)。各相关系数偏小，可能与样本小有关。表7部分神经心理学测验分数与中医证型积分的相关系数(r)肾虚证痰浊证血瘀证相似性-0.2414*-0.0262-0.086完成画-0.2995*-0.3315*-0.0528即刻回忆故事-0.0454-0.2525*-0.1209延迟回忆故事-0.0687-0.2058-0.1355词语学习总体记忆-0.1178-0.0921-0.0184词语学习辨别指数-0.1526-0.1432-0.0825     *p0.05*0.025*0.0055讨论为探讨智能损害并将其定量化，必须把观察对象的智

30、商测试成绩与其病前的智力水平进行比较。首先，使用最广泛的衡量病前智力的方法是国家成人阅读测试(NART；Nelson,1982)30。用659名健康者的人口学变量(即教育年限、社会阶层、年龄和性别)预测NART 分数的回归方程在一研究中已建立。该研究显示这些人口学变量与NART分数之间的复相关系数是0.70(P0.001)31。在本项研究中，已进展为痴呆组与稳定记忆丧失组在NART分数上没有显著差异，表明两组在初诊时的条件是基本一致的。在以往的研究中，增龄与最后的痴呆诊断相关，但随访时间和MMSE 总分对最后的痴呆诊断或AD没有预测性2。Folstein MMSE 总分不能检测出AD极早期阶段

31、的轻微认知损害，对健康老年人的认知障碍发展后果也没有预测性4，32。在本研究中，Folstein MMSE 分数对认知障碍发展后果具有显著预测性，尽管在第一次评估时那些患者尚未达到痴呆诊断标准。这一结果与其他研究4，32有些出入，可能与我们研究的样本来源有关。记忆障碍是痴呆的基本特征32。研究表明，在临床和社区样本中，延迟回忆和长时回忆测验与即刻回忆测验相比对区别极早期的痴呆和正常对照组都更有效用7，9，14，15。MMSE中的延迟回忆对诊断性结果的预测性只有66.7%的敏感性和71.4%的特异性4。然而，在另一社区样本中，延迟回忆没有显示出对诊断性结果的预测性。因此，它们是否可用作AD的预测

32、指标尚不能确定。在本研究中，即刻回忆故事、延迟回忆故事和词语学习辨别指数对用WAIS-R评定的认知障碍的后果具有非常显著预测性。检测中枢和执行功能的词语流畅性原始得分也显示出对后来发展为痴呆的预测性。在对立命名、再现记忆，或基本注意力的试验中，三者没有差异。AD患者仅在非词语记忆方面与额颞叶痴呆不同，特别是AD患者在记忆方面比在执行作业方面显示出更明显的障碍，而额颞叶痴呆则显示出相反的模式33。在本研究中，非词语记忆如WAIS-R的相似性测验、速度中的数字抄写转换分数等与随后的AD诊断具有显著和独立的相关性，这证实了先前的研究14，33。本研究的主要结果与以前的QD研究报道相似，尽管样本性质存

33、在差异(社区人群、门诊患者)。另外发现在随后进展为痴呆的个体中，用FCSR评估的学习能力缺陷在定向缺陷之前出现，表明学习能力缺陷的评估可能对AD的早期诊断有价值13作者简介:田金洲，男，教授，博士研究生导师。作者单位:(田金洲杨承芝盛彤刘桓)北京中医药大学东直门医院老年病科100700(Judy Haworth，Romola Bucks，Gordon Wilcock DM, FRCP)布里斯托尔大学辅仁切医院记忆障碍研究中心英国 BS16 1LE参考文献1Richie K, Kildea D. Is senile dementia “age-related” or “aging-related

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