亚砷酸治疗急性早幼粒细胞性白血病心脏毒性的发生机制及防治进展

1、亚砷酸治疗急性早幼粒细胞性白血病心脏毒性的发生机制及防治进展        【摘要】  亚砷酸小儿急性早幼粒细胞白血病时存在一定的心脏的毒性，可表现为心悸、胸闷、心电图改变，包括窦性心动过速，ST段下移，T波倒置或低平，PR间期延长或完全性房室传导阻滞，但多数为可逆性的。其心脏毒性的发生与应用方法和血药质量浓度、机体状态、既往用药史、个体差异等因素有关。本文就亚砷酸治疗急性早幼粒细胞性白血病心脏毒性的发生机制及防治进展作了初步综述。 【关键词】  白血病，早幼粒细胞，急性/药物疗法; 亚砷酸/治

2、疗应用; 三氧化二砷/毒性; 心肌病/并发症; 儿童中医典籍和古希腊的医学书籍都记载有砒霜，19世纪西方学者Lissauer曾经应用1%的亚砷酸钾溶液(Fowler液)口服治疗白血病，被认为是西医肿瘤化疗的萌芽。中药有“以毒攻毒”的观点，本草纲目记载“砒乃大热大毒之药，而砒霜之毒尤烈”，其主要化学成分为三氧化二砷(亚砷酸，arsenic trioxide，As2O3)。20世纪70年代，哈尔滨医大附属一院中医科和血液科的专家将As2O3应用于急性早幼粒细胞白血病的患者，国内临床工作者通过循证医学结果，发现砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病的完全缓解率达到90%左右。王振义等1从细胞和分子生物学的角度

3、阐明了其作用机制。As2O3是目前治疗小儿急性早幼粒细胞白血病(APL)最有效的药物之一1,2。随着对As2O3研究的不断深入，人们对其不良反应也越来越关注，尤其是对心脏的毒性，可表现为心悸、胸闷、心电图改变。心电图改变包括窦性心动过速、ST段下移、T波倒置或低平、PR间期延长或完全性房室传导阻滞，但多数为可逆的;QT间期延长及在此基础上的室性心率失常已有多次报道3,4。1 亚砷酸心脏毒性的发生机制1.1 氧化作用砷的细胞毒性作用主要表现为氧化性损害5。其机制是通过抑制谷胱甘肽(glutathione，GSH)等抗氧化酶活性或选择性增强细胞色素氧化酶P450依赖的单氧化酶活性，降低心肌细胞中G

4、SH等抗氧化酶含量或抑制其活性，产生心肌氧化性损害。通过体外心肌细胞培养实验和动物实验，发现砷剂处理4 h后细胞悬液中GSH含量、谷胱苷肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶活性明显降低，丙二醛水平则显著增高。随着砷处理剂量增加，心肌细胞存活率下降。推测可能与砷剂诱发的心肌氧化性损伤有关，产生氧化性损害。1.2 原浆毒作用砷化合物是原浆毒，对体内蛋白质和多种氨基酸有很强的亲和力，与含巯基的酶结合形成稳定的螯合物，从而抑制组织中大量依赖酶系(如:丙酮酸氧化酶、磷酸脂酶、细胞色素氧化酶等)的正常生理功能、结构和代谢,并直接影响细胞的代谢、氧化过程、染色体结构、核分裂等，造成细胞损伤甚至死亡6。对死亡患者的组

5、织进行药物浓度测定发现，As2O3在心脏、肺、肾脏组织中浓度异常增高，达正常的数百倍，提示砷剂对心脏的毒性作用。目前研究认为，亚砷酸的原浆毒作用、促B族维生素消耗、直接损伤血管的通透性及其诱导分化产生的白细胞过高症可能是其不良反应的机制。研究发现，亚砷酸不仅影响心脏起搏细胞，也影响心肌间质及滋养血管3。砷进入体内可破坏心肌线粒体及肌质网膜，电镜下可见心肌细胞破裂的结构残体，心肌细胞间质水肿，滋养血管内皮细胞肿胀，心肌细胞线粒体肿大，脊断裂，溶解，形成空泡变性，细胞核固缩。有些患者心率不快，也未见QT延长，但却产生了心前区疼痛和心电图一过性STT改变。说明As2O3不仅影响心肌起搏细胞，可能对心

6、肌间质及滋养血管也有影响。在动物模型的心肌活检中证实了这一点，病理所见心肌间质水肿，血管腔狭窄。因此，APL患者在As2O3治疗期间即使未发现心电图QTc延长，也应在治疗的早期注意对心脏的监测和防护。1.3 影响Ca2+等通道常规剂量的As2O3可使部分APL患者出现一过性心动过速、QT间期延长等不良反应。As2O3对心脏功能的影响可能是通过多种途径影响心肌离子通道和细胞内钙来实现的。膜片钳和激光共聚焦实验证明，As2O3可以使豚鼠心肌细胞的动作电位时程延长，L型钙电流明显增加心肌细胞Ca2+i浓度增加，并且其作用可以被钙通道阻滞剂阻断，证明As2O3影响了豚鼠心肌细胞膜上的钙离子通道7。因此

7、，推断As2O3对人心脏的不良反应可能是由于影响了人心肌细胞膜的钙离子通道，给患者服用钙通道阻滞剂有可能预防或减轻As2O3引起的心脏不良反应。在生化反应中通过取代磷原子抑制ATP的产生，同时抑制钙离子的内流，从而降低心肌收缩力，诱发心衰竭。由于亚砷酸可加强蛋白C的活性，蛋白C是潜在的抗凝血与纤溶酶原因子，可影响肌浆网状小管内ATP合成与Ca2+内流，使心肌收缩力受损5。1.4 其他在治疗过程中，由于亚砷酸的诱导分化作用，外周血及骨髓出现不同程度的白细胞增多现象;血液黏度增高，利于血栓形成，造成局部循环障碍，心肌供血障碍，出现相应症状。亚砷酸阻断肾上腺皮质激素受体对于正常激素信号刺激的反应，使

8、由肾上腺皮质分泌的激素醛固酮分泌失调，造成钾离子大量流失，因而低钾，使心电图出现异常改变。2 诱发心脏毒性的因素2.1 血药质量浓度在抗白血病有效治疗浓度范围内，适当降低血浆As2O3的峰浓度，有可能减少或减轻心脏不良反应的发生。Haverkamp等3发现QTc变化明显者,其体内血药质量浓度偏高，而QTc改变不明显者，血药质量浓度相对较低，说明As2O3心脏毒性与血药质量浓度相关。浓度越大，损害越明显。研究发现目前As2O3用量按0.080.16 mg/kg个体化投药更为合理3,8。2.2 身体状态如贫血、低血钾、低血镁和低体质量等，有可能促进As2O3心脏不良反应的发生，贫血患者的心脏不良反

9、应相对较重，可能由于心肌细胞在贫血的高输出状态下已经有一定程度的损伤或乏氧，对As2O3的毒性耐受力更差。因此，APL患者贫血严重时要慎用As2O3，或适当纠正贫血后再开始As2O3的系统治疗。2.3 既往用药史复发和巩固治疗的患者，As2O3的心脏毒性还与治疗前其他用药史有关：用蒽环类及其他有心脏毒性的药物后，再用As2O3时心毒性表现更明显8。2.4 个体差异治疗中的不良反应程度，很可能取决于个体对As3+的解毒与排泄能力，敏感性和耐受性的差异9。临床上发现有些患者虽然既往有冠心病、陈旧心肌梗死病史，但亚砷酸治疗后，始终未出现心血管系统的不良反应。而既往无心脏病史，在亚砷酸总量达140 m

10、g时，即出现不适主诉和心电图变化。显示的心脏毒性改变多发生在：(1)老年患者;(2)复发难治型APL;(3)既往用过蒽环类等心肌损害性药物;(4)全身状态较差，有明显的并发症;(5)诱导剂量较大组。3 防治方法3.1 应用方法As2O3不仅影响心肌起搏细胞，可能对心肌间质及滋养血管也有影响，故有些患者心率不快，也未见QT延长，但却产生了心前区疼痛和心电图一过性STT改变，动物模型的心肌活检中证实了这一点。因此，APL患者As2O3在治疗期间即使未发现心电图QTc延长，也应在治疗的早期注意对心脏的监测和防护。研究表明，心脏不良反应多在用药12周内最明显。患者用药后心电图在最后复查QTc时大都恢复

11、正常，可见As2O3引起QTc改变是暂时的10。因此，在As2O3治疗的第12周内应严格监测包括ECG，心肌酶谱等指标的变化，并给予有效的防护，及时处理各种心律失常和心功能不全，以免加重病情。必要时及时停药，加用能量合剂和还原性谷胱甘肽等保护心肌的药物，降低砷剂对心肌的损伤。1         3.2 个体化周晋等11指出，As2O3作为急性早幼粒细胞白血病的首选方案，不要在患者全身状态极差时应用;治疗过程中不要使用引起QT间期延长的导致心律失常的药物，并避免低钾、低镁等诱发QT间期延长的因素12;巩固治疗期的患者

12、应间断应用，以免短时间心脏等器官内砷积聚过多而造成严重危害。3.3 心肌保护药物(1)磷酸肌酸(phosphocreatine，PCr)：它的主要生理功能在于:首先它是高耗能细胞胞内ATP浓度恒定的“缓冲剂”。高耗能细胞是指肌肉、心肌、脑、视网膜、肾和精子等器官或细胞。外源性PCr是一种保护心肌细胞膜的物质。能抑制膜上5核苷酸酶的活性。PCr对该酶的抑制，表明它能稳定胞内的腺苷酸含量，给细胞内能量代谢的进行创造了条件。此外，PCr分子已被证明能透过细胞膜进入细胞，而且它在细胞内的扩散系数比ATP和ADP都大，这就为由于细胞膜破损所导致的不正常能量代谢反应“链”重新运作起来创造了条件，它对心肌微

13、循环也有促进作用;(2)辅酶Q10：是一种细胞呼吸和细胞代谢的激活剂，是心脏、肾脏和肌肉等重要脏器细胞中线粒体的传递及氧化作用的重要介质，同时也具有抗氧化作用和抗自由基之特性。它改善血液流变学，对总胆固醇和过氧化脂质的降低有显著作用,明显升高高密度脂蛋白胆固醇;(3)1，6二磷酸果糖：是细胞内糖代谢的中间产物，能在分子水平上调节细胞代谢中若干酶活性，作为恢复和改善细胞代谢的药物，通过维持ATP能量，降低细胞内Ca2+浓度，稳定细胞膜和调节一氧化氮生成等多方面因素来减轻心肌细胞损伤。3.4 重点观察时期研究结果表明常规剂量的As2O3对部分APL患者的心功能有一定的不良影响，主要发生在治疗早期，

14、以治疗第12周最容易发生13,14。初治患者较复治患者容易发生。主要表现为心电图的QTc延长。因此，对初治的APL患者，在开始As2O3治疗后第12周，应严密进行心电图监测11。当然适当补充一些保护心肌的药物，长期监测心电图变化，合理设计方案，及时调整药物剂量等措施都可以更早地预防心脏毒性。心脏病变的早期发现是避免致命性心肌损害的关键，因此砷剂治疗期间的心电图检查不能忽视，以便为临床提供早期诊断的依据，及时控制心脏毒性的继续，进而最大可能避免心脏事件的发生9。早期的心肌损害是可逆的14，实验表明，即使在出现了心肌酶学的变化以后，给予营养心肌、改善心肌供血治疗，心肌酶和心电图的变化也会有不同程度

15、的恢复。因此，在使用亚砷酸的过程中，要定期监测心肌酶谱和心电图，适当给予门冬氨酸钾镁及丹参营养心肌，改善心肌血供15。As2O3是一种治疗APL相对安全而有效的药物1,16，对初治、难治或ATRA原发耐药和化疗后复发的患者均有效，完全缓解率高，相关不良反应较轻，患者多能耐受，与ATRA或其他化疗药物无交叉耐药，有广阔的抗肿瘤治疗前景。如何更好的发挥其抗肿瘤作用，减少心脏毒性等不良反应的发生，还有待临床上更细致地观察和分析16,17。【】  1 Wang ZY，Chen Z.Acute promyelocytic leukemia：from highly fatal to highly

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