渗透泵片的研究进展

1、第六章 渗透泵型控释制剂一、概述利用渗透压原理可制成口服渗透泵片（胶囊）和渗透植人剂，它们都能在体内均匀恒速地释放药物。本节讨论现已广泛应用于临床的口服渗透泵型控释片（胶囊），它也是一种控释膜包衣制剂。渗透泵片在体内释药的最大特点，除均匀恒定外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH ,胃排空时间等的影响，而且适用于制备各种溶解度的药物， 是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。正因为口服渗透泵控释制剂具有其它口服缓、控释制剂难以达到的优点，因此对原有制备技术的完善和简化、对难溶性药物制备渗透泵片的深人研究以拓宽适用药物的范围以及新的包衣材料的寻找，长期以来一良是-.些研究者所关注的课题，相

2、关研究及发表论文的数量近年来有同升的趋势。口服渗透泵释药机理口服渗透泵片（OT）置于胃肠道或人工回肠液中，由于薄膜衣的半透性只允许胃肠液中的水分子进入渗透泵内，泵内的药物溶液则不能 通过半透膜进人胃肠道OT内含有渗透活性药物或辅料，溶解后产生 的渗透压高于胃肠液的，即OT内外存在着渗透压梯度，使药物从释 药孔泵出.只要体系中存在固体渗透活性物质（药物、辅料），则泵内药物溶解释放速率就能维持近恒定。其释药速率dm/dt可用下式表示dmdvcdtdt式中，dm/dt为泵体系吸取水的容积速率；。为泵内药物溶液的浓度。dv/ dt的表示式如下dmKAdt( Tt-Ap)H式中，K为膜对水的渗透系数，A

3、和h分别为半透膜的面积和厚度； 兀=兀E 兀e,为系统内渗透活性物饱和溶液的渗透压，兀e为胃肠液 的渗透压）；p为流体静压差。当泵内存在固体渗透活性物时，兀 兀e。；释药孔径大小适宜时，4P很小，与兀E相比可略去；药物饱和溶 液的浓度C=药物的溶解度（Sd,合并两式即得(dm/dt) KA=兀 eSdH ,右边各项均为常数，故在0-Z时间内OT内药物以零级速率释放，直 至渗透活性物质刚溶解完。然后，OT内药物浓度低于溶解度，具体 系内药物浓度 和渗透压（兀E）是时间的函数，释药速率为非零级过 程。三、组成渗透泵片的材料除药物外，组成渗透泵片的材料尚有构成半透膜的材料、致孔剂、渗透促进剂和推动剂

4、等，分别讨论于后。（一）半透膜包衣材料本身为无活性的、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物，所成之半透 膜仅能通过水分，不能透过离子或药物。表86为常用的半透膜包衣材料，其中最常用的是醋酸纤维素类包衣 材科规格醋酸纤维素乙酰基值.21%、21%-35%、32%-9.8 %、35%-4.8%c乙基纤维素丙酸纤维素醋酸丁酸纤维素三戊酸纤维素三十二酸纤维素三棕楣酸纤维素二琥珀酸纤维素二棕楣酸纤维素Eudoraragit RL/RS聚乙烯醇聚氨基甲酸乙酯聚氯乙烯聚乙烯聚碳酸酯乙烯-醋酸乙烯共聚物乙氧基值44 .0%-1.0%丙基值2.8%-5.4%乙酰基值13%-5%、丁酰基值34%-9%取代度为2.9-3取

5、代度为2.2-2.6取代度为2.2-2.6（二）渗透活性物质渗透活性物质为能产生渗透压的物质，故又可称为渗透压促进剂,起调节药室内渗透压的作用，其性质和用量的多少往往关系到零级释放维持时间的长短。常用的渗透活性物质渗透活性物质37 c饱和水溶液的渗透压/kPa渗透活性物质37 c饱和水溶液的渗透压/kPa乳糖+果糖50 662.5甘露醇+蔗糖17225. 3葡.萄糖+果糖45596.3蔗糖15198. 8蔗糖+果糖43 569. 8甘露醇+乳糖13172.3甘露呼+果糖42049.9葡萄糖8308.7氯化钠36071.7硫酸钾3951.7甘露醇3850.4果糖35 970. 4山梨醇34 95

6、7Na3 PO4.12H2O3647.7乳糖+蔗糖25 33 1 .3Na2H PO4.7H2O3141.1氯化钾24824.6Na2H PO4.12H2O3141.1乳糖+葡萄搪22798. 1无水 Na2H PO42938.4甘露醇+葡萄糖葡萄糖+蔗糖22798. 119251.8Na3 PO4.H2O2 837.1(1)促渗透聚合物促渗透聚合物也称助渗剂，为难溶性药物单层或双(多)层片芯中应用的亲水聚合物。渗透聚合物能吸水膨胀，膨胀压产生的推动力将 药物层推出释药小孔，故又称推进剂。常用者有Mr为3万到500万的聚羟基甲基丙烯酸烷基酯；材:Mr为1万-36万的聚乙烯毗咯烷酮； 与乙二醛、

7、甲醛或者戊二醛交联的聚合度为200-30000的聚乙二醇；甲基纤维素、交联琼脂和竣甲基纤维素的混合物;Mr为45万-400万的竣乙烯聚合物(carbopol) ,Mr为8万-20万的聚丙烯酸;Mr为1万一 500万的聚环氧乙烷；还有可可叮豆脂、聚山梨酯 60等室温下为固体 或半固体，加热至体温时融为流体的一些无生物 活性、无刺激的物质。(2)致孔剂亦称半透膜通透性调节剂。构成渗透泵片的半透膜的通透性往往 可用亲水性成膜材料加以调节，例如EC膜的通透性可加入 HPC,HPMC,Eudragit RL/RS调节;微孔膜渗透泵片包衣膜中必须加人水溶 性物质如HPMC,PVP , PEG,丙二醇、山梨

8、醇、微粉乳糖等，这些物 质一旦遇水溶解，即可在膜上形成无数释药微孔，能否有效地形成这 些释药微孔是这类渗透泵片能否释出药物的关键。(3)其它组成药室中除含药物和上述成分外，还可加人助悬剂如阿拉伯胶、琼 脂、藻酸、藻酸镂、胶态硅酸镁、果胶和明胶等；粘合剂如PVP,;润滑剂如硬脂酸镁;润湿剂如脂肪胺、脂肪季铵盐等-四、口服渗透泵制剂的设计（一）成膜材料的选择口服渗透泵制剂常用的成膜材料为醋酸纤维素，文献报道的成膜材料尚有乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醛乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物等，这些材料现在已经较少使用。醋酸纤维素的乙酰化率决定醋酸纤维素对水的渗透性。随着乙酰化率的增加，醋酸纤维素的亲

9、水性逐渐减小。通过调整不同乙酰化率醋酸纤维素的比例，可以控制包衣膜的渗透性，从而控制药物的释放速率。采用特殊的包衣方法可以在片芯表面形成醋酸纤维素不对称膜，使透膜水流量增大， 溶解度较小的药物也可以获得较大的释药速率。在包衣膜中加人增塑剂可以调节包衣膜的柔韧性，使包衣膜能够耐受膜内片芯中促渗透剂所产生的较大的渗透压，保证用药的安全性。常用的增塑剂有邻苯二甲酸酯:甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二酸酯、酒石酸酯等。在包衣膜内可以加人致孔剂，即多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料， 形成海绵状的膜结构，药物溶液和水分子均可以通过膜上的微孔， 这种结构导致的药物释放机制也遵循以渗透压差为释放动力的渗透泵

10、式释药过程。常用的致孔剂有聚乙二醉400,聚乙二醉、聚乙二醇600,聚乙二醇1500、经丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、尿素等。 致孔剂在一定程度上可以增强膜的柔韧性，并且使渗透泵制剂的制备工艺简化。由于渗透泵制剂的特殊工艺要求，在制备过程中要大量的使用有机溶剂来完成包衣过程。近年来， 随着人们环境保护意识的增强和对高分子材料水分散体包衣技术的深人研究，水分散体包衣技术在控释制剂的制备方而得到广泛的应用.许多研究者已经尝试利用高分子材料水胶乳制备口服渗透泵制剂，并且对其释药机制进行了研究。利用水分散体包衣技术制备口服渗透泵制剂，改进了制备工艺，丰富了渗透泵制剂的研究内容，为研究开发新型的控释制剂奠定

11、了基础。（二）渗透促进剂的选择渗透促进剂是指能够产生渗透压的物质，包括促渗透剂和促渗透聚合物两部分，分别适用于初级渗透泵和多室渗透泵。促渗透剂包括硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸等。当药物本身的渗透压较小时，加人促渗透剂用来产生渗透压，维持药物的释放。.促渗透聚合物具有吸水膨胀的性质，当与水或液体接触时可膨胀或溶胀，膨胀后的促渗透聚合物的体积可增长2-50 倍。促渗透聚合物可以是交联或非交联的亲水聚合物，一般以共价键或氢键形成的轻度交联为佳。常用的此类物质有相对分子质量为0. 3 万 -500 万的聚羟基甲基丙烯酸烷基酯;相对分子质量为1 万 36万的聚乙烯毗

12、咯烷酮，阴离子水凝胶；相对分子质量为45万 400万的Carbopol竣酸聚合物;相对分子质量为8 万 -20 万的 Goodrite 聚丙烯酸;相对分子质量为10万-500万以上的Polyox聚环氧乙烷聚合物等。（三）释药孔径的设计普通口服渗透泵制剂的表面有一个或多个释药孔，当置于含水的环境时， 水分在渗透压差的作用下进人包衣膜的内部，形成药物溶液或混悬液从释药孔中释放出来，释药孔径一方面要小得可以避免药物不受控制的释放，另一方面又要大得足以防止药片内的压力增加。因此，释药孔径的设计对于口服渗透泵的释药速率有极大的影响。早期文献曾报道用机械钻孔来制备渗透泵片，这种方法不适用于机械化大生产，仅

13、限于实验研究。并且，机械钻孔所导致的包衣膜破损， 将影响渗透泵片的释药速率。目前工业生产中常采用激光打孔的方式，该方法使用激光作为致孔的能量来源，对包衣膜的损伤小，工作效率 0. 1 万 1 万片/min。 有文献报道采用改进的冲头，在包衣前的片芯上形成凹痕，包衣后直接形成释药孔，通过改进的压片机来制备释药孔径，该方法可以将生产效率提高到4 万 8 万片 /min。在包衣膜内加人致孔剂，改善膜的通透性，可以制成微孔型渗透泵。这种渗透泵的包衣膜表面没有释药孔，药物溶液可以通过海绵状膜上的微孔释放出来。通过对这种制剂的释放机制研究表明，药物释放的动力主要依靠包衣膜内外的渗透压差。这种渗透泵的制备方

14、法简化了渗透泵的制备工艺，也减少了由于单一释药孔所造成的局部药物浓度过高所引起的刺激性。因此，这种制剂有广阔的应用前景。（四）口服渗透泵制剂的制备工艺对于初级渗透泵制剂而言，其制备工艺与普通薄膜包衣片的制备工艺类似。将药物与勃合剂，填充剂、促渗透剂等混合均匀后制粒，干燥， 压成片芯后包衣，用激光或其他方法在包衣膜表面形成释药孔。多室渗透泵制剂的片芯是双层片，一层是药物与基质，另一层是提供药物释放动力的促渗透聚合物。因此， 在片芯的制备上较为复杂。首先要选择适当的基质，使药物能够均匀地分散在基质中。基质必须具有足够的渗透压，使水分能够通过包衣膜进人膜内，同时基质在水分的作用下能够形成易于流动的状

15、态，使药物的混悬液轻易地被推出释药孔。 阴离子水凝胶是目前应用最为广泛的基质，如甲基纤维素钠，其离子基团可以产生渗透压使水分透过包衣膜，同时， 干燥的基质又可以同药物一起采用常规压片方法压片。聚氧乙烯和羟丙基甲基纤维素等高分子材料常被用来制备促渗透聚合物层，这些物质遇水膨胀后提供药物释放的动力。在促渗透聚合物层也可以加人一些无机盐，提高包衣膜内外的渗透压差。在制备片芯时，采用特殊的压片机，首先将含药层压片，然后把促渗透聚合物加在含药层的上面，进行二次压片。最终形成双层片。将双层片用常规的包衣方法进行包衣。并用适当方法制备释药孔，制成多室渗透泵。五实例(一)三七总皂苷渗透泵控释片的研制三七总皂昔

16、(panax notoginsenoside PNS)是中药三七主要活性成分， 药理研究表明三七总皂苷具有多方面的生物活性，主要表现在扩张冠状动脉增加冠状动脉血流量改善心脑缺血抗心律失常抗血小板聚集和抗血栓形成等作用。目前已有血塞通注射液产品面市， 注射液需通过静脉滴注给药耗时，患者顺应性和安全性均很差，为提高病人服药的顺应性，降低服药后血药浓度的波动，减少服药次数和药物的毒副作用，因此， 本研究从最终累积释药百分率进行处方优化，制备三七总皂苷渗透泵控释片1 三七总皂苷渗透泵控释片的制备1.1 片芯的制备: 将原辅料过100 目筛， 称取三七总皂苷及其他辅料按处方比例混合均匀后，用黏合剂制成软

17、材，用 20 目筛网制粒，80 干燥后，用 18 目筛整粒，加入适量滑石粉混匀，用直径 9mm的深凹冲模压片，每片含三七总皂昔 90 mg,硬度约90110 N 包衣液的制备: 将处方量的醋酸纤维素邻苯二甲酸二丁酯PEG400 加入丙酮和水的混合溶剂中，用胶体磨混合均匀，使其完全混悬，成均一混悬液，即得包衣过程:将片芯置于包衣锅内，包衣锅的转速为20 r .min -1，向包衣锅壁吹热空气，使包衣锅升温至3545 C时，进行包衣，包衣液以一定倾斜角度呈扇形射入锅 中，直 至 片 心 外包 衣膜厚度增重 5. 0%时为止，继续吹热空气0. 5 h， 然后将包衣片在烘箱中40 干燥24 h， 使衣

18、膜固化取固化完全的包衣片，用激光打孔机在包衣片一侧打一孔径为0. 6mm 的小孔作为释药孔，即得三七总皂苷渗透泵控释片1. 2 正交实验优化处方根据单因素考察，发现影响渗透泵控释片释药特性的主要因素有衣膜厚度(以片芯衣膜增重表示) 促渗透 NaCl 的用量和致孔剂的含量，衣膜中增塑剂的用量和释药孔径的大小对药物的释放影响较小，采用 4因素3水平，根据正交实验表L9 (34)， 以 12h累积释药率作为评价指标，进行处方优化实验，并对结果进行统计学分析，实验设计及结果见表 13表1正交设计因素水平水平ANaCl MSBPEG MSC包衣增重1308042359053401006表2正父试验结果N

19、oABCD累积释约率/%1111134.562122258.123133338.214212350.065223143.016231230.567313237.198321335.089432149.18K1130.89121.81100.20126.75K2123.63136.21157.36125.87K3121.45117.95118.41123.35R3.156.0919.051.13表3方差分析结果方差SSfMsFP来源A16.2928.417.84>0.05B61.64230.8729.74<0.05C568.442284.64273.80<0.05误差2.08230.52根据极差大小可知，影响三七总皂昔渗透泵控释片释放度的因素依次为C >B>A,其中C因素是最主要因素 经方差分析可知，C因素和B 因素对释放度具有显著性影响，A因素在实验水平范围内对释放度影响不显著，最优处方为 A1B2c2,即衣膜增重5%, PEG400的用 量为90%, NaCl的用量为30%