线粒体遗传与线位体疾病

1、线粒体遗传与线粒体疾病厦门市妇幼保健院 江 雨医学遗传学基础+临床第一章 绪论第二章 人类基因第三章 基因突变第四章 基因突变效应第五章 单基因疾病的遗传第十一章 单基因遗传病 第六章 多基因疾病的遗传第十二章 多基因遗传病 第七章 群体遗传第八章 线粒体疾病的遗传第十三章 线粒体疾病 第九章 人类染色体第十四章 染色体病 第十章 染色体畸变第十五章 免疫缺陷第十六章 出生缺陷第十七章 肿瘤第十八章 遗传病的诊断第十九章 遗传病的治疗第二十章 遗传咨询三亲婴儿三亲婴儿目录氧化磷酸化-OXPHOS 野生型与突变型mtDNA随机分配 连续分裂过程中，异质性细胞中突变型与野生型比例发生漂变，向同质性

2、方向发展n 同质性（homoplasmy）:同一组织或细胞中的mtDNA分子一致n 异质性（heteroplasmy）:机体存在两种或以上mtDNAp 不同组织p 同一组织不同细胞p 同一细胞p 同一线粒体内p 同一个体在不同的发育时间产生不同的mtDNA异质性水平：中枢神经系统、肌肉血液 成人儿童mtDNA变异类型点突变大片段重组mtDNA数量减少mtDNA突变Leber遗传性视神经病(LHON)氨基糖苷类诱发的耳聋线粒体脑病线粒体心肌病线粒体脑肌病其他帕金森PD衰老肿瘤糖尿病冠心病nDNA突变编码线粒体蛋白的基因缺陷线粒体蛋白转运的缺陷基因组间交流的缺损 遗传模式 临床表型 实验室检测 串

3、联质谱 Sanger测序 NGS 酶学检测 基因检测 Onset 1-70 years of age (95% by early 50s) Incomplete penetrance - approximately 50% males and 10% females with a pathogenic mtDNA mutation develop the optic neuropathy Prevalence of 1 in 30,000 in Northern Europe 11778 GA 多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊共济失调，轻度痴呆，

4、耳聋，脊髓退化。髓退化。 40 40岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、肌岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，痛、糖尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹，眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。眼外肌麻痹，眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。 以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退为特点。素变性和感觉功能减退为特点。 常见临床表现是进行性

5、常见临床表现是进行性眼外肌麻痹（眼外肌麻痹（PEO)PEO)和视网膜和视网膜色素变性。还包括心肌电传色素变性。还包括心肌电传导异常，共济失调，耳聋，导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病。发病年龄一痴呆和糖尿病。发病年龄一般低于般低于2020岁，大多数患者在岁，大多数患者在确诊后几年内死亡。确诊后几年内死亡。 NARP8993TG90%Leigh mtDNAmtDNA 1555AG 1555AG 帕金森病帕金森病(Parkinson disease)(Parkinson disease) 肿瘤肿瘤 糖尿病糖尿病 冠心病冠心病 衰老衰老mtDNA 突变类型主要基因突变疾病名称mtDNA 重排重排(

6、 缺失和重复 )慢性进行性外侧眼肌麻痹 (CPEO)Keams-Sayre 综合征 (KSS)糖尿病 (DM) 伴耳聋mtDNA 点突变点突变编码蛋白质基因G11778A, T14484C, G3460ALebers 遗传性视神经病 (LHON)G14459A,T14569ALebers 遗传性视神经病 / 肌张力障碍T8993G/C神经性肌无力，共济失调，视网膜色素变性T8993G/CLeighs 综合征tRNA 基因A3243G,T3271C, A3252G线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和中风样发作(MELAS)A8344G,T8356C肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF)A3243G,T4274C慢性进行性外侧眼肌麻痹 (CPEO)T14709C,A12320G肌病A3243G, A4269G心肌病A324