头孢氨苄胶囊(0.125)工艺规程(1)

1、1. 药品名称、规格、批准文号、剂型1.1 药品名称 通用名称：头孢氨苄胶囊英文名称：Cefalexin Capsules汉语拼音：Toubaoanbian Jiaonang1.2规格按C16H17N3O4S 计算 0.125g1.3批准文号国药准字H230208421.4剂型胶囊剂2. 产品概述2.1药理毒理 药理 头孢氨苄属第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相仿，但其抗菌活性较后者为差。除肠球菌属、甲氧西林耐药葡萄球菌外，肺炎链球菌、溶血性链球菌、产或不产青霉素酶葡萄球菌的大部分菌株对本品敏感。本品对奈瑟菌属有较好抗菌作用，但流感嗜血杆菌对本品的敏感性较差；本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌

2、、沙门菌和志贺菌有一定抗菌作用。其余肠杆菌科细菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌均对本品呈现耐药。梭杆菌属和韦容球菌一般对本品敏感，厌氧革兰阳性球菌对本品中度敏感。毒理 头孢氨苄的小鼠口服半数致死剂量为2600mg/kg。2.2药代动力学 本品吸收良好，空腹口服本品500mg 后1小时达高峰血药浓度(Cmax)，平均为18mg/L。餐后服药延缓吸收并降低血药峰浓度，但吸收量不减。本品的吸收在幼儿乳糜泻和小肠憩室患者可增加，在克隆病和肺囊性纤维化患者可延缓和减少。老年人胃肠道吸收虽无减少，但血药浓度维持较年轻人为久。本品的血消除半衰期(t1/2b)为0.61.0小时，加服丙磺舒可提高血药浓度

3、，t1/2b可延长至1.8小时；肾衰竭时t1/2b可延长至530小时；新生儿t1/2b为6.3小时。本品吸收后广泛分布于各组织体液中，每6小时口服500mg后痰液中平均浓度为0.32mg/L，脓性痰液中浓度较高。脓液药物浓度与血药浓度基本相等，关节腔渗出液中药物浓度为血药浓度的50%。本品可透过胎盘进入胎儿血循环，产妇羊水；乳妇口服500mg后乳汁浓度为5mg/L。约5%的口服给药量自胆汁排出，胆汁中药物浓度为血药浓度的14倍。血清蛋白结合率为10%15%。本品体内不代谢，24小时尿中累积排出给药量的80%90%，口服500mg后尿药峰浓度可达2200mg/L。头孢氨苄可为血液透析和腹膜透析所

4、清除。2.3适应症 适用于敏感菌所致的急性扁桃体炎、咽峡炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染、尿路感染及皮肤软组织感染等。本品为口服制剂，不宜用于重症感染。2.4用法用量 成人剂量：口服，一次12粒，一日4次，最高剂量一日16粒。肾功能减退的患者，应根据肾功能减退的程度，减量用药。单纯性膀胱炎、皮肤软组织感染及链球菌咽峡炎患者每12小时2粒。儿童剂量：口服，每日按体重2550mg/kg，一日4次。皮肤软组织感染及链球菌咽峡炎患者，一次12.550mg/kg，一日2次。2.5不良反应恶心、呕吐、腹泻和腹部不适较为多见。皮疹、药物热等过敏反应。头晕、复视、耳鸣、抽搐等神经系统反应。应用本

5、品期间偶可出现一过性肾损害。偶有患者出现血清氨基转移酶升高、Coombs试验阳性。溶血性贫血罕见，中性粒细胞减少和伪膜性结肠炎也有报告。2.6禁忌对头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用。 2.7注意事项在应用本品前须详细询问患者对头孢菌素类、青霉素类及其他药物过敏史，有青霉素类药物过敏性休克史者不可应用本品，其他患者应用本品时必须注意头孢菌素类与青霉素类存在交叉过敏反应的机会约有5%7%，需在严密观察下慎用。一旦发生过敏反应，立即停用药物。如发生过敏性休克，须立即就地抢救，包括保持气道通畅、吸氧和肾上腺素、糖皮质激素的应用等措施。有胃肠道疾病史的患者，尤其有溃疡性结肠炎、局限性

6、肠炎或抗菌药物相关性结肠炎（头孢菌素很少产生伪膜性肠炎）者以及肾功能减退者应慎用本品。对诊断的干扰：应用本品时可出现直接Coombs试验阳性反应和尿糖假阳性反应（硫酸铜法）；少数患者的碱性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶皆可升高。当每天口服剂量超过4g（无水头孢氨苄）时，应考虑改注射用头孢菌素类药物。头孢氨苄主要经肾排出，肾功能减退患者应用本品须减量。2.8孕妇及哺乳期妇女用药 本品透过胎盘，故孕妇应慎用；本品亦可经乳汁排出，虽至今尚无哺乳期妇女应用头孢菌素类发生问题的报告，但仍须权衡利弊后应用。2.9药物相互作用与考来烯胺（消胆胺）合用时，可使头孢氨苄的平均血药浓度降低。丙磺

7、舒可延迟本品的肾排泄，也有报告认为丙磺舒可增加本品在胆汁中的排泄。2.10贮藏遮光，密封，在凉暗处保存。2.11有效期24个月3. 处方和依据3.1处方 头孢氨苄 125g 硬脂酸镁 4.7g滑石粉 5.6g 制成 1000粒批量：头孢氨苄 100Kg3.2处方依据：本处方参照生产批准文件内容自行研制。4. 生产工艺流程图原辅料 质量检验 配料 总混 300.000级洁净区 经检验合格的 中间体检验 内包装材料 充填胶囊 中间体检验 处理 内包 外包装 成品检验入库5. 生产操作过程和工艺条件头孢氨苄胶囊的生产，包括原辅料的准备、总混、充填胶囊和内包装等工序是在300,000级条件下进行的，温

8、度要求1826，相对湿度为45%65%；我厂是通过具有加热、制冷、除尘功能的组合式空调机组和终端高效过滤器实现了洁净区域的温湿度和压差符合GMP的要求；头孢氨苄胶囊的外包装是在一般生产区进行的，对该区域的温度和相对湿度不进行控制。5.1原辅料处理生产车间根据生产部门下达的批生产指令从仓库领取各种原辅料进入车间，按照物料进入车间的程序进行外包装的清洁处理。5.2称量、总混合按照生产工艺处方上的要求，准确称取符合细度要求的头孢氨苄和滑石粉、硬脂酸镁等原辅料，称量操作经双人复核，无误后，按照EYH-1000二维运动混合机操作规程点动混合机数次，如设备转动正常，将头孢氨苄和滑石粉、硬脂酸镁放入经过检查

9、符合清洁度要求的EYH-1000二维运动混合机中，开启二维运动混合机；混合30分钟，完成总混操作；总混进出料时，注意减少物料粉尘的飞扬；总混结束后，将物料装入塑料袋中，称量颗粒的重量，再装入桶中，做好容器和物料的标记后交到中间站贮存，通知中心化验室检验中间体。填写批生产记录。5.3 充填胶囊检查NJP2000型全自动胶囊充填机的清洁度；按照NJP2000型全自动胶囊充填机操作规程安装模具，安装模具前，应由检查员检查和确认所安装的模具，防止安装了型号错误的模具；算好胶囊装量，从中间站领取检测合格的颗粒，按照NJP2000型全自动胶囊充填机操作规程开启胶囊充填机，进行充填；由工段工艺员按照以下公式

10、确定胶囊装量，QA人员进行复核后，在批生产记录上签字认可；胶囊装量计算公式：胶囊装量= 调节好胶囊装量后，开启胶囊充填机，并测定所充填胶囊剂的装量，如符合要求，取样进行胶囊装量差异（范围在±9.5%）的检测；如中间体检测符合要求，则开始充填胶囊，每15分钟校对平均装量一次，每次取10粒，在天平上称重，如不符合标准及时调整。每隔1小时进行胶囊装量差异的检测，每次取20粒，应符合要求；充填胶囊过程中，操作人员按照中间体质量标准随时检查胶囊剂的外观，QA人员抽查所充填胶囊剂的外观质量；充填胶囊结束后，将符合质量要求的胶囊剂进行抛光处理,装在塑料袋里后放入桶中，称量后进行物料的状态标记，保存

11、于中间站。填写批生产记录。5.4包装车间领料员按照生产部门下达的批包装指令领取包装材料，内包装材料经车间的物流通道进入车间洁净区的包装间；5.4.1内包装 检查DPH200铝塑泡罩包装机的清洁度；检查内包装材料的品名、规格、批号、数量、质量情况；按照DPH200铝塑泡罩包装机标准操作规程调整自动泡罩包装机上的字符，使打出的批号符合规定，该项操作必须由QA人员检查符合要求后方可进行包装批号的打印；领取符合质量要求的胶囊。包装要求： 10粒/板； 检查包装的质量，剔除有缺陷的包装品，整个包装过程除操作人员随时进行包装质量的检查外，QA质量监督员进行现场的包装品的质量检查；将包装完的铝塑板装入塑料袋

12、中，贮存在中间站。外包装从中间站领取符合质量要求的内包装品，准备好外包装所需要的包装材料，如小盒、说明书、瓦楞纸箱、粘胶带等；检查外包装材料的品名、规格、批号、数量、质量情况；包装要求：2板/小盒；10小盒/中包；40中盒/纸箱； 操作人员按照卡号标准操作规程进行纸箱的批号及生产日期、有效期的打印，打印前，应按照卡号标准操作规程的要求试打印纸箱的批号及生产日期、有效期，待QA人员检查并确认后，方可进行打印，要求打印的字迹清楚，不得有涂抹现象；包装人员随时检查要包装的铝塑板内是否装了足够的胶囊，并检查铝塑板上的批号、有效期是否与小盒上的批号、有效期一致，要求每个小盒内装入2板，并放入1张说明书；

13、将40中包放入瓦楞纸箱中，再核对一次数量是否正确，然后放入1张装箱单；用粘胶带封口，完成产品的外包装。填写批生产记录，通知中心化验室取样。5.5入库将完成外包装的产品运到成品库，进行产品批号和数量的交接；产品最终检验结果得出后，质量部门进行产品的质量评价，经评估如果整个生产过程符合要求，产品符合质量标准的要求，则QA签发成品报告单。5.6清场生产结束后，各岗位按各自的清洁操作规程进行清场，经QA人员检查合格签字认可，填写清洁记录，挂好状态标识后方可退场。将生产过程中产生的头孢废料收集在一起，用氢氧化钠溶液分解失活后，处理掉。6.质量监控点及监控频次工序名称质量监控点质 量 监 控 项 目监 控

14、 频 次过筛过筛目数细度、异物1次/班配料原辅料名称、数量1次/班总混合颗粒含量、水分1次/批 充填胶囊胶囊外观随时/班装量差异1次/小时平均胶囊重1次/15分钟溶出度1次/批含量、有关物质包装铝塑板装量、铝塑质量随时/班装盒数量、说明书装箱数量、装箱单、印刷内容7. 质量标准7.1原辅料质量标准原辅料名称质量标准头孢氨苄见头孢氨苄质量标准,编号为：STP-ZL-001-c硬脂酸镁见硬脂酸镁质量标准,编号为：STP-ZL-052-c滑石粉见滑石粉质量标准,编号为：STP-ZL-045-c空心胶囊（2#）见空心胶囊质量标准,编号为：STP-ZL-137-c7.2包装材料质量标准包装材料名称质量标

15、准头孢氨苄胶囊(0.125g)药品包装用铝箔见头孢氨苄胶囊(0.125g)药品包装用铝箔质量标准,编号为：STP-ZL-138-c头孢氨苄胶囊(0.125g)说明书见头孢氨苄胶囊(0.125g)说明书质量标准,编号为：STP-ZL-139-c聚氯乙烯固体药用硬片（190mm）见聚氯乙烯固体药用硬片（190mm）质量标准,编号为：STP-ZL-383-c头孢氨苄胶囊(0.125g)小盒见头孢氨苄胶囊(0.125g)小盒质量标准,编号为：STP-ZL-097-c头孢氨苄胶囊(0.125g)纸箱见头孢氨苄胶囊(0.125g)纸箱质量标准,编号为：STP-ZL-099-c7.3工艺用水质量标准 7.3

16、.1生活饮用水质量标准 见生活饮用水质量标准，编号为：STP-ZL-130-b纯化水质量标准见纯化水质量标准，编号为：STP-ZL-131-b7.4中间体质量标准 见头孢氨苄胶囊(0.125g)中间体质量标准，编号为：STP-ZL-129-c7.5成品质量标准见头孢氨苄胶囊(0.125g)质量标准，编号为：STP-ZL-096-c8. 设备8.1头孢氨苄胶囊生产的主要设备一览表设备名称设备型号生产能力设备验证编号空调系统ZK-4040000m3/hSTP-YZ-038-b纯化水系统1T/H1吨/小时STP-YZ-037-b二维运动混合机EYH-1000250-450公斤/次STP-YZ-047

17、-b全自动胶囊充填机NJP2000型7.2万粒/小时STP-YZ-057-b铝塑泡罩包装机DPH200 Max80次/分STP-YZ-069-b自动装盒机GDZ-125B全自动捆包机LY-K180B8.2上述设备的操作和维护保养的操作规程有设备名称操作规程编号空调系统操作规程空调系统维护保养操作规程SOP-SB-073-cSOP-SB-075-c1T/H纯化水系统操作规程1T/H纯化水系统维护保养操作规程SOP-SB-070-cSOP-SB-072-cEYH-1000二维运动混合机操作规程EYH-1000二维运动混合机维护保养操作规程SOP-SB-081-cSOP-SB-083-cNJP200

18、0型全自动胶囊充填机操作规程NJP2000型全自动胶囊充填机维护保养操作规程SOP-SB-121-aSOP-SB-123-aDPH200铝塑泡罩包装机标准操作规程DPH200铝塑泡罩包装机维护保养操作规程SOP-SB-022-aSOP-SB-024-aGDZ-125多功能自动装盒机操作规程GDZ-125多功能自动装盒机维护保养规程SOP-SB-127-aSOP-SB-129-aLY-K180B全自动薄膜捆包机操作规程LY-K180B全自动薄膜捆包机维护保养规程SOP-SB-124-aSOP-SB-126-a9.工艺卫生9.1工作服的卫生要求区域名称工作服设计和材质要求工作服洗涤要求300,00

19、0级洁净区采用分体设计，避免过多的衣袋，边缝采用包缝处理，避免在穿着过程中暴露过多的纤维；材质要求：光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒物。洁净区的工作服每周洗涤2次，粉尘污染大的岗位可根据需要每天洗涤1次。一般生产区白大褂；材质要求：化纤 一般生产区的工作服春季、夏季和秋季每周洗涤2次，冬季每周洗涤1次； 9.2物料净化程序物料进入洁净区必须通过外清间和缓冲间，经过必要的外包装清洁和脱外包后才能进入洁净区，以保证洁净区的清洁度不受到物料的影响。物料进入洁净区的程序见“物料进入生产区域的操作规程”。9.3人员更衣程序在车间从事头孢氨苄胶囊生产的操作人员进入生产区必须经过必要的更衣程序，方可进入各

20、自的岗位，避免给生产区域带来污染。在一般生产区工作的操作人员，需要按照“进入一般生产区人员的更衣操作规程”进入相应岗位从事工作；在洁净区工作的操作人员，需要按照“进入洁净区域人员的更衣操作规程”更换洁净区域的工作服，并经手部的清洗和消毒后，方可进入相应岗位从事工作。9.4生产区域的清洁与卫生为保证产品的质量符合要求，对生产区域的卫生必须进行控制和管理，一般生产区域和洁净区的操作人员必须按照工厂制定的相应管理规程和清洁操作规程进行相应区域的清洁，保证生产区域的清洁卫生符合GMP的要求；车间管理人员和质量部门QA人员负有检查和监督管理的职责，并在日常职工培训工作中，强调生产环境清洁卫生的重要性和微

21、生物的基础知识，使员工能从根本上了解清洁卫生对于制药企业生产的重要性。相应的清洁卫生规程有：一般生产区环境清洁规程洁净区环境清洁规程生产区域水池和地漏的清洁规程浴室和厕所区域的清洁规程9.5生产用设备的清洁和容器的清洗生产过程中使用的设备经过使用后，必须经过适当的清洁工作，以保证下个批号的产品的生产不受到交叉污染。因此，所有设备的清洁必须按照工厂制定的各种设备清洁规程进行，车间管理人员和QA人员对设备的清洁负有检查和监督管理的职责。为避免产品的交叉污染，生产过程中使用的容器具必须保持清洁，各岗位的操作人员必须严格执行容器具的清洁规程。设备和容器具的清洁规程有：文件名称文件编号空调系统清洁规程S

22、OP-SB-074-c1T/H纯化水系统清洁规程SOP-SB-071-cEYH-1000二维运动混合机清洁规程SOP-SB-082-cNJP2000型全自动胶囊充填机清洁规程SOP-SB-122-aDPH200铝塑泡罩包装机清洁规程SOP-SB-023-a生产用具、容器的清洁规程SOP-WS-012-cGDZ-125多功能自动装盒机清洁规程SOP-SB-128-aLY-K180B全自动薄膜捆包机清洁规程SOP-SB-125-a9.6人员行为规范在制剂车间从事药品生产的工作人员，必须遵守工厂制定的“生产区域人员的行为规范”，并定期作体检，健康状况必须符合GMP的要求，进入生产区域时按照工厂规定的

23、“进入一般生产区人员的更衣操作规程”、“进入洁净区域人员的更衣操作规程”进行更衣和洗手等，不得在生产区域从事与生产无关的工作等，按照工厂制定的“生产区域人员的行为规范”约束自己的行为，避免给洁净的生产区域带来污染。10.物料平衡和经济指标的计算10.1原辅料消耗定额表本表依据产品生产经验和产品验证的数据得出，可根据一段时间产品的生产后，依据前期实际损耗与历史先进水平统计数据进行修正。原辅料名称原辅料编号原辅料消耗定额可允许的消耗范围头孢氨苄Y-011.26 kg/万粒1.251.27 kg/万粒硬脂酸镁F-080.048 kg/万粒0.0470.049 kg/万粒滑石粉F-010.057 kg

24、/万粒0.0560.058 kg/万粒空心胶囊（1#）F-258080 粒/件80008160 粒/件10.2包装材料消耗定额包装材料名称包装材料编号包装材料消耗定额可允许的消耗范围头孢氨苄胶囊(0.125g)药品包装用铝箔BA-0250.55 Kg/件0.500.60 Kg/件头孢氨苄胶囊(0.125g)说明书BB-099404 个/件400408 个/件聚氯乙烯固体药用硬片（190mm）BA-0382.35 Kg/件2.202.50 Kg/件头孢氨苄胶囊(0.125g)小盒BB-100404 个/件400408 个/件头孢氨苄胶囊(0.125g)纸箱BC-0371.005 个/件1.005

25、1.010个/件10.3生产过程各个工序物料平衡的核算10.3.1总混合工序的物料平衡物料平衡范围:98.0 %104.0 %总混合工序的物料平衡=×100% 总混合工序的收率=×100%a-总混合前所有原辅料总重(kg) b-总混合后颗粒总重(kg) c-尾料总重(kg) d-取样量(kg)10.3.2充填工序的物料平衡范围:97.0 %100.0 %充填工序的物料平衡=×100%充填工序的收率=×100%a-接收颗粒重量(kg ) b-空心胶囊壳的重量(kg) c- 胶囊重量(kg)d-取样重量(kg) e-尾料重量(kg)10.3.3内包装工序物料平衡内包装工序物料平衡范围:99.5 %100.