基因表达与疾病

1、基因表达与疾病一、DNA复制与肿瘤化疗药物肿瘤细胞的肿瘤细胞的复制速度复制速度远远高于正常组织细胞远远高于正常组织细胞许多化疗药物以许多化疗药物以抑制抑制DNADNA复制复制为策略，因为分裂为策略，因为分裂活跃的细胞较静止细胞对化疗药物更为活跃的细胞较静止细胞对化疗药物更为敏感敏感DNADNA复制的过程中需要哪些物质？复制的过程中需要哪些物质？ 底物底物(substrate): (substrate): dATPdATP, , dGTPdGTP, , dCTPdCTP, , dTTPdTTP；聚合酶聚合酶(polymerase): (polymerase): 依赖依赖DNADNA的的DNADN

2、A聚合酶，简写为聚合酶，简写为 DNA-DNA-polpol；模板模板(template): (template): 解开成单链的解开成单链的DNADNA母链；母链；引物引物(primer): (primer): 提供提供3 3 -OH-OH末端使末端使dNTPdNTP可以依次聚合；可以依次聚合；其他的其他的酶（酶（解旋酶、拓扑异构酶、引物酶、连接酶解旋酶、拓扑异构酶、引物酶、连接酶）和）和蛋白质因子。蛋白质因子。理论上，抑制理论上，抑制DNADNA复制所需物质的药物均可作复制所需物质的药物均可作为化疗药物。为化疗药物。 抑制抑制DNADNA拓扑异构酶活性拓扑异构酶活性 治疗治疗消化道和头颈部

3、消化道和头颈部肿瘤肿瘤喜树碱喜树碱 抑制核苷酸还原酶抑制核苷酸还原酶，间，间接减少体内接减少体内dNTPdNTP含量，含量，抑制抑制DNADNA的合成的合成 用于治疗用于治疗黑色素瘤和慢黑色素瘤和慢性髓细胞性白血病性髓细胞性白血病羟基脲羟基脲 顺铂能够顺铂能够使使DNADNA发生发生交联交联，广泛用于睾丸癌、，广泛用于睾丸癌、卵巢癌等肿瘤的治疗卵巢癌等肿瘤的治疗顺铂（顺铂（ciscisplatinplatin）分裂中的细胞对分裂中的细胞对DNADNA的损伤的损伤敏感度更高，因此敏感度更高，因此肿瘤细胞较正常细胞对化疗药物的更敏感肿瘤细胞较正常细胞对化疗药物的更敏感The predominant

4、 adducts formed by cisplatin with DNA are guanine-guanine (GG) intrastrand cross-links throughout the coordination of Pt to N7 of guanine . 复制时双链无法打开复制时双链无法打开 化疗药物也会杀伤一些正常组织中化疗药物也会杀伤一些正常组织中分裂活跃的分裂活跃的细胞，细胞，如肠道、骨髓、毛囊等如肠道、骨髓、毛囊等 引起引起DNADNA损伤的化疗药物同样会损伤的化疗药物同样会导致正常细胞导致正常细胞DNADNA损伤，也是突变剂损伤，也是突变剂，有可能造成继发性肿

5、瘤、肾损，有可能造成继发性肿瘤、肾损伤等伤等二、转录异常与先天和后天性疾病转录起始转录起始是转录过程中的最关键步骤是转录过程中的最关键步骤起始过程主要是起始过程主要是RNARNA聚合酶与启动子的识别、结合并聚合酶与启动子的识别、结合并起始转录起始转录的过程。的过程。 遗传性遗传性脑发育迟缓脑发育迟缓 X X染色体上染色体上FMR1FMR1基因基因低表达低表达导致神经系统导致神经系统结构功能异常结构功能异常脆性脆性X X综合症综合症细丝位位于细丝位位于X X染色体长臂染色体长臂2 2区区7 7带（带（Xq27Xq27）FMR1FMR1蛋白主要定位于脑和神经组织中，可蛋白主要定位于脑和神经组织中，

6、可影响影响mRMAmRMA的翻译的翻译，在个体成，在个体成长过程中帮助特异的长过程中帮助特异的mRNAmRNA定位和翻译。定位和翻译。最新的研究发现，最新的研究发现，FMR1FMR1蛋白是蛋白是RNARNA干扰复合物干扰复合物RISCRISC的重要成分的重要成分，参与基，参与基因表达调节。因表达调节。 蛋白质的氨基酸顺序由遗传密码决定，因此蛋白质的氨基酸顺序由遗传密码决定，因此遗传遗传密码决定了蛋白质的一级结构密码决定了蛋白质的一级结构。三、蛋白质翻译和翻译后修饰错误 遗传密码具有遗传密码具有方向性、连续性、简并性、摆动性方向性、连续性、简并性、摆动性和通用性等特点和通用性等特点起始起始密码子

7、密码子(initiation codon)：AUG终止终止密码子密码子(termination codon) ：UAA、UAG、UGA遗传密码的正确性直接影响到翻译的正确性遗传密码的正确性直接影响到翻译的正确性地中海贫血地中海贫血 地中海贫血人地人地1616对染色体中对染色体中每条均含有每条均含有2 2个表达个表达 珠蛋白的基因，即珠蛋白的基因，即有有4 4个基因，个基因， 地中海贫血为其中地中海贫血为其中2-42-4个基因发生缺失、点突变、个基因发生缺失、点突变、插入等插入等造成。造成。 正常的正常的 珠蛋白是珠蛋白是141141个氨基酸个氨基酸长度，而低第长度，而低第142142位位终止密

8、码子终止密码子发生发生突变，成为突变，成为编码氨基酸的密码子（谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸、丝氨编码氨基酸的密码子（谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸、丝氨酸等）酸等），使，使mRNAmRNA非翻译区也被翻译，合成含有非翻译区也被翻译，合成含有172172个氨基酸个氨基酸的加长肽的加长肽链，形成没有功能的链，形成没有功能的 珠蛋白珠蛋白 0 0地中海贫血由于地中海贫血由于 珠蛋白珠蛋白第第3939个密码子由编码谷氨酰胺个密码子由编码谷氨酰胺的的CAGCAG变为终止密码子变为终止密码子UAGUAG，无法合成有用的，无法合成有用的 珠蛋白，珠蛋白，导致导致 链缺失。链缺失。退行性脑变性退行性脑变性疾病疾病神经元

9、细胞内神经元细胞内和细胞外串状或和细胞外串状或细丝状蛋白聚集细丝状蛋白聚集城成斑块，主要城成斑块，主要成分是成分是-淀粉样淀粉样蛋白蛋白Alzheimer Disease, ADAlzheimer Disease, ADTau Tau 蛋白折叠异常蛋白折叠异常TauTau蛋白蛋白是微管是微管装配的重要蛋白，装配的重要蛋白，在该疾病中，在该疾病中，TauTau蛋白发生磷蛋白发生磷酸化酸化，并互相聚，并互相聚集，无法行使维集，无法行使维持微管装配的稳持微管装配的稳定性的作用。定性的作用。Role of molecular chaperones in Alzheimers disease. HSP9

10、0, HSP70, and other client proteins are directly involved in degradation of A oligomers and phosphorylated tau containing microtubule and help them to degrade either proteasome pathway or through autophagy pathway. Failure to dephosphorylate by HSPs leads to formation of tau tangle, a hallmark of AD

11、.癌基因，癌基因，p53p53蛋白在调节转录过程中的作用、蛋白在调节转录过程中的作用、异常和疾病异常和疾病癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）：）：肿瘤病毒的肿瘤病毒的DNADNA或或RNARNA。原癌基因（原癌基因（proto-proto-oncogene)oncogene)：存在于正存在于正常细胞中常细胞中，类似于癌，类似于癌基因序列，基因序列，产物大多产物大多参与调解正常细胞的参与调解正常细胞的生长分化生长分化，原癌基因，原癌基因突变或表达出异常突变或表达出异常产产物将导致癌症的发生。物将导致癌症的发生。 p53p53是是原癌基因的表达产物原癌基因的表达产物 作为作为转录因

12、子转录因子参与多种基因表达调控，可参与多种基因表达调控，可抑制抑制一些含有一些含有TATATATA盒序列的基因表达，也可盒序列的基因表达，也可促进促进一些基因的表达一些基因的表达 其基因突变与多种恶性肿瘤发生相关其基因突变与多种恶性肿瘤发生相关p53p53蛋白蛋白 P53P53蛋白具有多种功能，蛋白具有多种功能，不仅参与了细胞的基因不仅参与了细胞的基因的表达调控的表达调控 还参与了还参与了DNADNA损伤修复损伤修复 细胞凋亡细胞凋亡 细胞周期调控等细胞周期调控等 型型Ehlers-Ehlers-DanlosDanlos综合征表现为结缔综合征表现为结缔组织结构疏松组织结构疏松 由由型胶原存在缺型胶原存在缺陷引起陷引起型型Ehlers-Ehlers-DanlosDanlos综合征综合征 胶原蛋白在胶原蛋白在翻译后翻译后经过了大量的修饰经过了大量的修饰，这些修饰直接影响这些修饰直接影响其结构和和功能其结构和和功能 该过程缺陷导致多该过程缺陷导致多种疾病的发生种疾病的发生胶原蛋白的翻译后修饰缺陷胶原蛋白的翻译后修饰缺陷胶原蛋白有多种型，氨基酸序列虽不同，但都以长约胶原蛋白有多种型，氨基酸序列虽不同，但