晚期NSCLC一线化疗的规范化

1、晚期NSCLC一线化疗的规范化方勇方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科非小细胞肺癌诊治过程概述确定病理诊断明确分期选择治疗方案Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET 未知2010以致癌驱动基因为靶点*以腺癌中的突变率为例非鳞癌鳞癌EGFR 野生型EGFR 突变鳞癌MET+EGFR 突变KRAS 突变ALK+其他野生型非鳞癌鳞癌NSCLC的治

2、疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌目前NSCLC的标准治疗治疗选择正从以组织学为基础的模式转变为以致癌驱动因子为靶点的模式Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.2013WCLC：加拿大癌症登记进行回顾性分析晚期NSCLC一线治疗：立即化疗 Vs “观察并等待”Noonan K, et al. 2013 WCLC O15.01.等待后错失治疗机会“等待并观察组”错失化疗的患者：死亡风险显著上升200%晚期NSCLC患者：应该立即一线治疗晚期NSCLC一线治疗：立即化疗 Vs “观察并等待”汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC

3、患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益， HR=0.77， p 0.0001 ；MST 增加1.5个月；1年生存率提高9%NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25OS化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立晚期NSCLC治疗的转折 以铂类为基础的两药联合疗效优于单药治疗或三药治疗Delbaldo C. et al. JAMA 2004; 292:470Part I基因状态野生型/未知型患者的一线治疗化疗仍是首选Part II肺癌的个体化化疗肺癌的个体化化疗Part III 一线化疗药物的选

4、择内容：Part I基因状态野生型/未知型患者的一线治疗化疗仍是首选Part II肺癌的个体化化疗肺癌的个体化化疗Part III 一线化疗药物的选择内容：肿瘤异质性肿瘤治疗前的低频突变变成了主克隆的耐药性突变EGFR敏感突变未知型 各种指南均不推荐TKI NCCN：对EGFR突变阴性或未知的患者，厄洛替尼不应作为一线治疗 肺癌高峰论坛共识：对肿瘤组织没有特定基因变异的癌症患者，不要使用针对这些靶点的靶向药物；EGFR突变状态未知及野生型患者，首选化疗http:/ 对EGFR野生型的患者，如使用EGFR-TKI，患者可能出现迅速进展Mut +ve 吉非替尼 vs. 化疗 HR=0.48 p.0

5、001Mut ve 吉非替尼 vs. 化疗 HR=2.85 p.000104812162024自随机时间 (月)0.00.81.0无进展概率吉非替尼 EGFR M+ (n=132) 吉非替尼 EGFR M- (n=91)卡铂 / 紫杉醇 EGFR M+ (n=129)卡铂 / 紫杉醇 EGFR M- (n=85)1.5Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.EGFR敏感突变野生型/未知型 一线治疗尝试TKI增加风险 IPASS EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加

6、18%，进展风险增加185% First-SIGNAL EGFR野生型患者一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加20%，进展风险增加50% TORCH EGFR突变未知人群一线使用EGFR-TKI的死亡风险增加24%Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.TORCH研究：研究设计试验组厄洛替尼150mg/d顺铂80mg/m2 D1吉西他滨1.2g/m2D1/8, q3w, 6 cycles标准组顺铂+吉西他滨顺铂80mg/m2 D1吉西他滨1.2g/m2D1/8, q3w, 6 cycles厄洛替尼150mg/d细胞学或组织学确诊的IIIB*与

7、IV期NSCLCECOG PS 0-1分层因素 组织学 吸烟状态 性别 国家 年龄 种族既往未用化疗(既往曾辅助化疗至少1年以上可入组，但需不含吉西他滨方案)RPDPD*锁骨上淋巴结转移或胸腔积液E-GPGP-E首要终点：OS次要终点：毒性、RR和PFS等 Gridelli C, et al. J Clin Oncol 2012; 30(24): 3002-11.研究结果：非选择人群，一线治疗化疗优于TKI Gridelli C, et al. J Clin Oncol 2012; 30(24): 3002-11.OSPFS吉西他滨/顺铂一线治疗的ORR是二线治疗的近3倍标准治疗组(GP-E)

8、N=380试验组(E-GP)N=380客观反应率121(32%)70(18%)吉西他滨+顺铂厄洛替尼厄洛替尼吉西他滨+顺铂一线CR3(1%)1(1%)一线PR103(27%)36(9%)二线CR1(1%)2(1%)二线PR23(6%)33(9%)无反应259(68%)310(82%)SD124(33%)110(29%)PD64(17%)101(27%)NE 或脱落71(19%)99(26%)ASCO 2010 C. Gridelli, et al., Abstract # 7508 主要终点：PFS (预期两组的PFS相似) 次要终点： RR、6周DCR OS、EGFR突变型与野生型患者的OS

9、 PFS 初治IIIB/IV期 非鳞癌 ECOG PS 0-1 可接受顺铂治疗顺铂/吉西他滨/贝伐单抗(PGB)厄洛替尼/贝伐单抗(EB)RPD或不可耐受的毒性PD或不可耐受的毒性 顺铂：80mg/m2 d1 qd22 吉西他滨：1.25g/m2 d1+8 qd22最多6周期 贝伐单抗：15mg/kg d1 qd22 厄洛替尼：150mg/dThomas M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7504.INNOVATIONS：研究设计Thomas M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7504.PFSOS研究结果：非选择人群，一线治疗化疗优于研究

10、结果：非选择人群，一线治疗化疗优于TKITKI一项韩国回顾性真实世界研究一项韩国回顾性真实世界研究纳入 1164例： EGFR突变型 166 (14.3%) EGFR野生型275 (23.6%) EGFR未知型723 (62.1%)Sun JM, et al. Lung Cancer. 2013;80:191-6.EGFREGFR未知型未知型TKITKI治疗未获益治疗未获益EGFR(+)EGFR(-) EGFR未知未知PORR73.2%18.1%28.1% 0.001PFS10.4m1.8m 2.9m 0.001未知型与野生型疗效更接近未知型与野生型疗效更接近治疗方案参照野生型更合理治疗方案参

11、照野生型更合理Sun JM, et al. Lung Cancer. 2013;80:191-6.EGFREGFR未知型未知型TKITKI治疗未获益治疗未获益未知人群：能否基于临床特征来选择靶向药物？ 36%的患者具有3个或以上临床特征预测因素(性别、种族、吸烟史和组织学分型)，但实际没有EGFR突变Jackman DM, et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(16): 5267-73.在辨别哪些患者适用TKI治疗时，依据临床特征来筛选并不准确！Part I基因状态野生型/未知型患者的一线治疗化疗仍是首选Part II肺癌的个体化化疗肺癌的个体化化疗Part III

12、 一线化疗药物的选择内容：RRM1,ERCC1与DNA损伤修复ERCC1参与DNA的修复与切除ERCC1见于所有的肿瘤细胞，表达水平差异很大铂类药理作用的本质是破坏DNA，影响DNA复制Journal of Clinical Oncology, 2013, 31(8): 1050-1060.ERCC1 mRNAERCC1 mRNA表达与铂类疗效负相关表达与铂类疗效负相关早期NSCLC预测标志物研究Transl Lung Cancer Res 2013;2(3):208-221 Clin Cancer Res. 2002 Jul;8(7):2286-91.ERCC1ERCC1低表达的低表达的NS

13、CLCNSCLC接受含铂类方案生存期延长接受含铂类方案生存期延长N Engl J Med. 2006 Sep 7;355(10):983-91.ERCC1ERCC1阴性的阴性的NSCLCNSCLC接受含铂类治疗获益显著接受含铂类治疗获益显著Customizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase III trial in non-small-cell lung cancer.M Cobo et al, JCO 2007RANDOMASSIG

14、NMENTControl armGenotypic armERCC1 levels1:2Docetaxel/cisplatinLow genotypic groupDocetaxel/cisplatinHigh genotypic groupDocetaxel/cisplatinCustomizing cisplatin based on quantitative excision repair cross-complementing 1 mRNA expression: a phase III trial in non-small-cell lung cancer.M Cobo et al,

15、 JCO 2007ASCO 2013：基于 ERCC1和RRM1表达的 个体化化疗选择并不可靠Bepler G, et al. J Clin Oncol. 2013;31:2404-12Part I基因状态野生型/未知型患者的一线治疗化疗仍是首选Part II肺癌的个体化化疗肺癌的个体化化疗Part III 一线化疗药物的选择内容：ECOG 1594:化疗疗效达到平台药物ORRmOS mTTP顺铂/紫杉醇217.8m3.4m顺铂/吉西他滨228.1m4.2m顺铂/多西他赛177.4m3.7m卡铂/紫杉醇17%8.1m3.1mECOG 1594 Schiller JH et al. N Engl

16、 J Med 2002;346:92-8.0510152520300.01.00.6(月)顺铂紫杉醇顺铂吉西他滨顺铂多西他赛卡铂紫杉醇Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.无论何种组织学类型，包括紫杉醇、多西他赛或吉西他滨在内的标准含铂两药一线化疗的总生存期和无进展生存期相似方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂60.09健择/顺铂7.90.63多西紫杉醇/顺铂8.20.91紫杉醇/卡铂9.37.

17、7P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.80.43健择/顺铂3.40.43多西紫杉醇/顺铂3.60.54紫杉醇/卡铂2.20.25P值60.68ECOG 1594研究：组织学类型既往的研究无显著差异JMDB研究研究培美曲赛对非鳞癌患者的疗效更优培美曲赛对非鳞癌患者的疗效更优Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51OS(非鳞癌)OS(鳞癌)晚期晚期NSCLCNSCLC非鳞癌（尤其非鳞癌（尤

18、其EGFR突变未知）患者：突变未知）患者：优选培美曲塞优选培美曲塞NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cis vs. Gem/Cis维持治疗Pem vs. Placebo二线治疗Pem vs. DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194 mOS(月)11.010.115.5 校对的HR(95% CI) P值0.84(0.74, 0.96)0.0110.70(0.56, 0.88)0.0020.78(0.61, 1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=

19、94 mOS(月)9.410.89.9 校对的HR(95% CI) P值1.23(1.00, 1.51)0.0501.07(0.77, 1.50)0.6781.56(1.08, 2.26)0.018*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCScagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.JMDB研究：基线特征与总生存期所有患者所有患者 (N=1722) (N=1722)年龄年龄6565岁岁(n=1116)(n=1116)年龄年龄6565岁岁(n=606)(n=606)女性女性 (n=514) (n=5

20、14)男性男性(n=1208)(n=1208)高加索裔高加索裔(n=1346)(n=1346)东南亚裔东南亚裔 (n=220) (n=220)其他种族其他种族 (n=156) (n=156)吸烟吸烟(n=1265)(n=1265)不吸烟不吸烟 (n=250) (n=250)ECOG PS 0 (n=612)ECOG PS 0 (n=612)ECOG PS 1(n=1110)ECOG PS 1(n=1110)组织学确诊组织学确诊(n=1145)(n=1145)细胞学确诊细胞学确诊(n=577)(n=577)IIIBIIIB期期(n=414)(n=414)IVIV期期(n=1308)(n=1308

21、)腺癌腺癌(n=846)(n=846)大细胞癌大细胞癌(n=153)(n=153)鳞癌鳞癌(n=473)(n=473)其他组织学类型其他组织学类型(n=250)(n=250)Overall Survival Hazard Ratio with 95% CIHazard Ratio 1.081.230.670.840.950.890.990.920.950.911.000.931.340.880.930.980.840.880.970.91.01.82.02.2Favors Cis/PemFavors Cis/GemScagliotti GV, et al.

22、 J Clin Oncol. 2008 (in press). 培美曲赛顺铂/比较对象全组非鳞癌组鳞癌组吉西他滨-顺铂0.94（0.84,1.05）0.85（0.75,0.97）1.23（1.01,1.51）紫杉醇-卡铂0.91（0.71,1.17）0.78（0.58,1.05）1.34（0.84,2.11）长春瑞滨-顺铂0.80（0.62,1.03）0.67（0.50,0.91）1.25（0.78,2.02）Treat J,et al.Lung Cancer 2012;76(2):222-7晚期NSCLC非鳞癌患者一线化疗方案比较相比其他三代化疗药物，相比其他三代化疗药物，培美曲赛培美曲赛/

23、顺铂方案一线疗效更优顺铂方案一线疗效更优延长总生存降低毒性延缓肿瘤进展一线化疗的目的一线化疗的目的Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51培美曲塞+ 顺铂(N=512)吉西他滨+ 顺铂(N=488)Median(95% CI)11.8 mos (10.4, 13.2)10.4 mos (9.6, 11.2)Adjusted HR(95% CI)0.81 (0.70, 0.94)优效性检验 P=0.005预设的非鳞癌亚组分析显示：培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌患者的疗效更优培美曲赛 + 顺铂(N=436)吉西他滨+ 顺铂(N=411

24、)Median OS 12.6 mos10.9 mosAdjusted HR (95% CI)0.84 (0.71, 0.99)优效性检验 p=0.033腺癌亚组：培美曲赛/顺铂显著延长OSScagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51培美曲赛+顺铂(N=76)吉西他滨+ 顺铂(N=77)Median OS10.4 mos6.7 mosHR (95% CI)0.67(0.48, 0.96)优效性检验 p=0.027大细胞癌亚组：培美曲塞/顺铂显著延长OSScagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 200

25、8;26(21):3543-51Yang et al, J Thorac Oncol. 2010; 5(5): 688695.1.00.20.00612182430生存概率时间 (月)PC 21.2 (17.1, 28.2)GC 17.7 (11.7, 22.0)中位OS (95% CI)CP vs. CG调整HR=0.70 95% CI: 0.39, 1.24非鳞癌东亚裔亚组CP n=67CG,n=59无进展生存 非鳞癌患者，n4746 中位PFS时间，月6.45.6 调整HR (CP vs. CG) (95%CI)0.61 (0.39-0.96) 鳞癌患者，n2013 中

26、位PFS时间，月4.25.3 调整HR (CP vs. CG) (95%CI)2.03 (0.70-5.85)ORR 非鳞癌患者，n4341 ORR(%)46.517.1 鳞癌患者，n188 ORR(%)33.362.5东亚裔亚组东亚裔亚组(EGFR突变状态未知突变状态未知)：培美曲赛获益趋势与全球人群一致培美曲赛获益趋势与全球人群一致一线方案的选择需考虑患者总生存获益一线方案的选择需考虑患者总生存获益培美曲赛/顺铂一线治疗 唯一在非鳞癌患者中获得OS显著延长 东亚人群OS获益与全组一致，且均较全组延长6个月以上 东亚非鳞癌患者的OS达到21.2个月延长总生存降低毒性延缓肿瘤进展一线化疗的目的

27、一线化疗的目的化疗方案的选择Pujol JL, et al. Oral abstract presented at 2012 ESMO. Vienna, Austria.中性粒细胞减少p0.001贫血(血红蛋白)P=0.001血小板减少(血小板)P0.001白细胞减少P=0.019患者(%)恶心P=0.004呕吐p=1.0脱水(任何分级)P=0.075脱发(任何分级)P0.001疲乏P=0.143发热性中性粒细胞减少P=0.002患者(%)3/4级非血液学毒性反应3/4级血液学毒性反应 培美曲赛/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著延长总生存降低毒性延缓肿瘤进展一线化疗的目的培美曲塞500mg/m2 Q3W2周期39例IV期NSCLCCNS转移患者(N=63)CNS的控制情况MST