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文档简介
1、Protocol Approval/方案批准:本方案适用于罗红霉素片150mg溶出度检验方法的验证。批准意味着本方案已经被审核并且是完整和可接受的。PROTOCOL REVIEW/APPROVAL SIGNATURES方案审核/批准签字Date日期Drafted by/起草人Reviewed by/审核人Approved by/批准人Table of content目录1Signature of Validation Group Member / 验证小组签名32Abbreviation and Definition / 缩写和定义33References / 参考文件34Introducti
2、on / 介绍35Purpose / 目的56Scope / 范围67Responsibility And Validation Plan / 职责和验证计划.68Deviation And Change/ 验证偏差和变更79Training/培训810Instrument Calibration / 仪器校准811Documentation / 文件812Operation Process / 操作程序813Deviation Records Summary/ 偏差记录汇总1314Attachments/ 附件131Signature of validation group member/验
3、证小组签名在本验证过程中涉及的所有人员必须在下表中完成签名,并作为在该文件中所有签名的识别。职责范围姓名(打印)所在部门签名确认/日期组长QC组员QC组员QA2Abbreviation and definition / 缩写和定义2.1 RSD:相对标准偏差,3References/参考文件3.1. GMP规程3.2. 公司相关文件3.2.1 TM-40061-01 罗红霉素片150mg检验3.2.2 SOP01806/01检验方法的验证 SOP01806/03验证的组织与实施4Introduction/介绍4.1本检验方法为首次验证,验证的项目包括:专属性、准确度、精密度(系统重复性、分析重
4、复性、中间精密度) 、线性及范围、耐用性(滤膜吸附性)。4.2方法描述4.2.1仪器D-800LS智能溶出仪 、紫外分光光度计SHIMADZU UV2450。4.2.2试液l 溶出介质( 盐酸溶液:11000):量取盐酸7ml,加水稀释至7000ml,脱气,即得。l 自身对照溶液:取供试品10片,研细,精密称取适量(相当于平均片重),置100ml量瓶中,加乙醇30ml溶解,用溶出介质稀释至刻度,摇匀,用0.80µm的水相滤膜滤过,取续滤液5ml,置100ml量瓶中,用溶出介质稀释至刻度,摇匀,再取上述溶液5ml,加硫酸溶液(75100)5ml,摇匀,放置30分钟,冷却,即得
5、。l 空白溶液:取溶出介质适量,用0.80µm的水相滤膜滤过,取续滤液5ml,加硫酸溶液(75100)5ml,摇匀,放置30分钟,冷却,即得。4.2.3操作在溶出仪水浴池中加入水至刻度,放入6个干净的溶出杯,调节篮杆高度,使篮下端距杯底25mm±2mm,分别量取经脱气的溶出介质900ml置于6个溶出杯中,盖上溶出杯盖,调节转速为100 转/分;加热水浴池水的温度使6个溶出杯中介质的温度为37±0.5时,取供试品6片分别于每个溶出杯中各加入一片,立即开始计时,至45分钟时,用带有取样针的注射器在液面与桨上端的中心距溶出杯内壁不少于10mm处迅速取样10ml,立即用0
6、.80µm的水相滤膜滤过,精密移取续滤液5ml置10ml量瓶中,用溶出介质稀释至刻度,摇匀,再取上述溶液5ml,加硫酸溶液(75100)5ml,摇匀,放置30分钟,冷却即得。取上述对照品溶液和供试品溶液,在482nm的波长处分别测定吸收度,并用空白溶液调零。按下式计算每粒的溶出度。溶出度(%)=A样×m对×0.9×100%A对×m平A对:供试品吸光度m对:自身对照的称样量, mgm平:平均片重,mgA对:自身对照溶液的吸光度 。4.2.4标准规定45min后溶出度应不少于80。4.2.7结果判定(1) 供试品6片溶出度中,每片溶出度不少于80%
7、时,判定符合规定。(2) 供试品6片溶出度中,溶出度少于80%的不多于2片,无任何1片溶出度少于70%,且溶出度的平均值不少于80%时,判定符合规定。(3) 供试品6片溶出度中,如果溶出度少于80%的不多于2片,其中少于70%且不低于60%不多于一片,且溶出度的平均值不少于80%时,应另取供试品6片复测;如果12片溶出度少于80%的不多于3片,并且溶出度中少于70%且不低于60%的不得多于1片,且溶出度的平均值不少于80%时,则判定符合规定。5. Purpose / 目的对罗红霉素片150mg溶出度检验方法进行验证,以确认本方法在本实验室能对本产品的溶出度进行准确和可靠的检验,从而保证产品的质
8、量。6Scope / 范围本方案适用于罗红霉素片150mg溶出度检验方法的验证。7Responsibility And Validation Plan / 职责和验证计划7.1验证小组职责7.1.1 验证小组组长职责l 保证验证方案及检查表的起草。l 保证在执行前完成对验证方案及检查表的审核和批准。l 负责对验证小组成员进行本方案的培训。l 保证完全按照验证方案实施。l 确保能及时发现偏差,并按照已经达成一致偏差处理方法对其进行记录、纠正、调查和最终确认。l 验证过程中,如有变更,保证按变更控制执行l 确保验证报告的生成、审核和批准,以便对该方案进行最终批准。7.1.2 验证小组成员职责7.1
9、.2.1 QA职责l 执行前完成对方案及检查表的审核。l 负责验证过程的监控和检查,保证验证方案的实施,参与验证结果评价。l 参与验证偏差的调查、处理、和评估。l 验证过程中,如有变更,保证按变更控制执行。7.1.2.2 QC职责l 执行前确认方案已批准,并经过培训。l 准备验证所需各种文件、试剂、仪表等。l 按验证方案实施验证,收集、整理验证数据,完成验证记录和报告。l 参与验证偏差的调查和处理,确认通过偏差修订和解决方案。l 确认验证过程中的变更在实施前已经批准。7.2 验证计划本次验证计划于2007年11月22日-2007年12月25日实施。8. Deviation And Change
10、/ 验证偏差和变更8.1验证偏差8.1.1当该方案的某一部分无法实施或实际情况无法达到可接受标准时,需要进行偏差报告。当偏差出现时,首先要进行全面调查以确定该偏差是由什么引起的,之后再确定相应的解决措施。8.1.2表格包括以下3个部分l 偏差描述本部分对于偏差和测量结果与规定的可接受标准不符的情况作一个简要描述说明。本部分不涉及该偏差出现的可能原因。l 调查、实施和解决本部分提供调查偏差原因报告的简述、偏差处理实施计划、该偏差处理计划的负责人以及该处理实施的时间表。本部分也提供所有支持该偏差处理方案的参考文件。l 结论&建议 提供该偏差如何解决的简要说明、检查过程并证明该偏差已经得到圆
11、满解决达到了可接受标准的要求。在方案执行过程中遇到的所有偏差必须单独用偏差表格的形式来完成。 每个部分的偏差必须在该部分的验证工作结束之前得以解决。也可能出现测试失败而无法解决偏差的情况,在这种情况下要对测试进行修正,且该系统的验证暂停直到方案正确修正完毕为止。QA部门必须负责监督所有的偏差解决过程。8.1.3偏差报告记录本偏差记录是用来记录所有偏差报告的数据并提供一个专栏以证明所有的偏差以经被解决并核准。报告记录也提供了一个跟踪实施项目的机制,作为偏差解决的一部分以确保所有的项目都按时间表完成并经核准。8.1.4在所有验证都完成后,该报告记录必须作为最终报告的一部分。偏差报告汇总表作为相应附
12、录五。8.2变更控制所有在验证过程中产生的变更都要按照SOP变更控制的要求执行,确保所有的变更得到评估和批准,验证的结果达到预定的目的和要求。9. Training/培训验证小组成员都必须经本方案和相关检验SOP的培训,培训记录见附录一。10. Instrument Calibration / 仪器校准所有验证过程中使用的设备,需要校验的均应经过校验,并且在校验有效期内,相关内容检查填于附录二 。11. Documentation / 文件检查验证所需要的文件都存在、最新并适用,并将检查结果填于附录三12.Operation Process/ 操作程序本次验证进行以下几个项目:专属性、准确度、
13、精密度(系统重复性、分析重复性、中间精密度) 、线性及范围、耐用性(滤膜吸附性)。l 供试品:罗红霉素片150mg,批号:0014006l 对照品:罗红霉素对照品,来源:中国药品生物制品检定所,批号:130557-200502。l 仪器:溶出度测试仪: D-800LS智能溶出仪,编号:02001分光光度计:SHIMADZU UV2450( 石英玻璃比色皿,1cm厚度),编号:0201412.1专属性12.1.1程序空白辅料溶液的制备:按处方比例配制空白辅料,混匀,称取约一片中应含的辅料量的1/9至100ml的量瓶中,加入适量溶出介质,超声15min,冷却至室温后用溶出介质稀
14、释至刻度,取适量溶液用0.80µm的水相滤膜过滤,取续滤液5ml至10ml的量瓶,用溶出介质稀释至刻度。再取上述溶液5ml,加硫酸溶液(75100)5ml,摇匀,放置30分钟,冷却,即得。对照溶液的制备:称取罗红霉素对照品50mg,和辅料按处方比例混合,称取混合后的粉末约片重的1/9至100ml的量瓶中,加入适量溶出介质,超声15min,冷却至室温后用溶出介质稀释至刻度,取适量溶液用0.80µm的水相滤膜过滤,取续滤液5ml至10ml的量瓶,用溶出介质稀释至刻度。再取上述溶液5ml,加硫酸溶液(75100)5ml,摇匀,放置30分钟,冷却,即得。空白溶液的制备:取溶出介质适
15、量,用0.80µm的水相滤膜滤过,取续滤液5ml,加硫酸溶液(75100)5ml,摇匀,放置30分钟,冷却,即得。用紫外分光光度计在400nm600nm波长处用空白溶液扫描基线,然后扫描对照品溶液和空白辅料溶液,并记录扫描图谱。将结果记录于附录四。12.1.2可接受标准:对照溶液在482nm处应有明显吸收,且空白辅料溶液在482nm±2nm处的吸光度应不超过对照溶液吸光度的1%。12.1.3原始记录检查的原始数据记录于附录四。12.2准确度12.2.1程序供试品溶液的制备:按处方比例配制空白辅料,混匀。分别取13.6mg、16.7mg和20.0mg的罗红霉素对照品,精密称定
16、,分别加入每片中应含的空白辅料的1/9的量 ,将三份样品分别转移至100ml的量瓶中,加入适量溶出介质,超声15min,冷却至室温后用溶出介质稀释至刻度,用0.80µm的水相滤膜过滤,取续滤液 5ml至10ml的量瓶,用溶出介质稀释并稀释至刻度,再取上述溶液5ml,加硫酸溶液(75100)5ml,摇匀,放置30分钟,冷却,即得。同法制备3次,共得到9份供试品溶液。对照品溶液的制备:取罗红霉素对照品16.7mg,精密称定,置100ml的量瓶中,加入乙醇30ml使溶解,用溶出介质稀释至刻度,用0.80µm的水相滤膜过滤,取续滤液 5ml至10ml的量瓶,用溶出介质稀释并稀释至刻
17、度,再取上述溶液5ml,加硫酸溶液(75100)5ml,摇匀,放置30分钟,冷却,即得。平行制备2份,共得到2份对照品溶液。空白溶液的制备:取溶出介质适量,用0.80µm的水相滤膜滤过,取续滤液5ml,加硫酸溶液(75100)5ml,摇匀,放置30分钟,冷却,即得。用紫外分光光度计在482nm处用空白溶液调零,测定供试品溶液和对照品溶液的吸光度,将结果记录于附录四。先根据公式计算校正因子f,然后按以下公式计算回收率公式 f =A1/ C1 +A1/ C12f:校正因子A1:第一份对照品溶液的吸光度A1 :第二份对照品溶液的吸光度C1 :第一份对照品溶液的浓度,mg/mlC1 :第二份
18、对照品溶液的浓度,mg/ml公式 X% =A样 × V×100% f × MX%:回收率A样:供试品溶液的吸光度f:校正因子M:配制供试品溶液时的罗红霉素对照品称样量,mgV:供试品溶液的稀释倍数,100×10/5可接受标准:回收率范围为:单个值:95.0105.0%,平均值:98%102%,RSD3.0%。12.2.3原始记录检查的原始数据记录于附录四。12.3精密度12.3.1系统重复性.1程序供试品溶液的制备:分别取供试品10片,精密称定,研磨2分钟,取平均片重的1/10,精密称定,然后转移至100ml的量瓶中,加入乙醇30ml使溶解,用溶出介质稀
19、释至刻度。用移液管精密移取5ml该溶液至10ml的量瓶中,用溶出介质稀释至刻度,再取上述溶液5ml,加硫酸溶液(75100)5ml,摇匀,放置30分钟,冷却,即得。空白溶液的制备:取溶出介质适量,用0.80µm的水相滤膜滤过,取续滤液5ml,加硫酸溶液(75100)5ml,摇匀,放置30分钟,冷却,即得。用紫外分光光度计在482nm处用空白溶液调零,测定供试品溶液的吸光度,平行测定6次。计算供试品溶液6次测得的吸光度的相对标准偏差(RSD)。12.3.1.2可接受标准:供试品溶液6次测得的吸光度的相对标准偏差应小于3.0%。12.3.1.3原始记录检查的原始数据记录于附录四。12.3
20、.2分析重复性12.3.2.1程序方法:取供试品20片,精密称定,由QC部同一人员配制溶出介质并按4.2中的方法测试供试品的吸光度,要求每次各同时测定6粒,在放进溶出杯之前分别精密称重,并计算平均片重,平行测定两次。12.3.2.2 计算相对吸光度 =吸光度每片称样量12.3.2.3可接受标准:6份结果的相对吸光度和 12份结果的相对吸光度的RSD均小于3.0%。12.3.2.4 原始记录检查的原始数据记录于附录四。12.3.3中间精密度12.3.3.1程序方法:由QC部人员A和B分别称取供试品10片,分别配制溶出介质按4.2中的方法测试供试品的溶出度,要求每个人员各6粒在放进溶出杯之前分别精
21、密称重,并计算平均片重。按下列公式计算供试品的校正溶出度。计算:供试品校正溶出度公式 X% =溶出度×m均×100% m样m均:平均片重m样:片重12.3.3.2可接受标准每人测得校正溶出度的RSD和两人12粒的校正溶出度的RSD均不得超过3.0%。12.3.3.3原始记录检查的原始数据记录于附录四。12.4 线性及范围12.4.1程序对照溶液的制备:精密称定罗红霉素对照品150mg,置100ml量瓶中,加乙醇30ml溶解,用溶出介质稀释至刻度,摇匀,分别取上述溶液2ml,3ml,4ml,4.5 ml,5 ml,5.5ml和6ml分别置100ml量瓶中,用溶出介质稀释至刻度,摇匀,用0.80µm的水相滤膜滤过,再取续滤液5ml,加硫酸溶液(75100)5ml,摇匀,放置30分钟,冷却,即得。空白溶液的制备:取溶出介质适量,用0.80µm的水相滤膜滤过,取续滤液5ml,加硫酸溶液(75100)5ml,摇匀,放置30分钟,冷却,即得。用紫外分光光度计在482nm处,用空白溶液调零,测定以上溶液的吸光
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