执业药师考试讲义药剂学液体制剂1

1、第九章液体制剂第一节概述液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。药物以分子状态分散在介质中，可形成均匀分散的液体制剂，制剂处于稳定状态如溶液剂、高分子溶液剂。药物以微粒状态分散在介质中，则形成非均匀分散的液体制剂，这种状态的液体制剂处于物理不稳定的状态，如胶溶剂、乳剂、混悬剂。液体制剂品种多，临床应用广泛，在药剂学中占有重要地位，下面分别予以介绍。一、液体制剂的特点和质量要求（一）液体制剂的特点在液体制剂中，药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速发挥药效；给药途径广泛，可以内服，服用方便，易于分剂量，特别适用于婴幼儿和老年患者；也可以外用，如用于皮肤、

2、黏膜和人体腔道等；能减少某些药物的刺激性，有些固体药物口服后由于局部浓度过高而引起胃肠道刺激作用。制成液体制剂通过调整制剂浓度而减少刺激性；某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度。但液体制剂药物分散度大，又受分散介质的影响，易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效；液体制剂体积较大，携带、运输、贮存都不方便；水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂；非均匀性液体制剂，药物的分散度大，分散粒子具有很大的比表面积，易产生一系列的物理稳定性问题。（二）液体制剂的质量要求均匀相液体制剂应是澄明溶液；非均匀相液体制剂药物粒子应分散均匀，液体制剂浓度应准确；口服的液体制剂应外观良好，口感适宜；外

3、用的液体制剂应无刺激性；液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不应发生霉变。二、液体制剂的分类（一）按分散系统分类1.均匀相液体制剂 为均匀分散体系，在外观上是澄明溶液。包括以下几类：（1）低分子溶液剂：也称溶液剂，是由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂。（2）高分子溶液剂：是由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂。2.非均匀相液体制剂 为不稳定的多相分散体系，包括以下几种：（1）溶胶剂：又称疏水胶体溶液。（2）混悬剂：由不溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。（3）乳剂：由不溶性液体药物分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。按分散体系分类，分散微粒大小决

4、定了分散体系的特征，见表。分散体系中微粒大小与特征液体类型微粒大小特征溶液剂1分子或离子分散为澄明溶液，体系稳定，溶解法制备溶胶剂1100胶态分散形成多相体系，有聚结不稳定性，用胶溶法制备混悬剂500固体微粒分散形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，分散法和凝聚法制备乳剂100液体微粒分散形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，分散法制备（二）按给药途径分类液体制剂有很多给药途径，由于制剂种类和用法不同，液体制剂的给药途径可分为：1.内服液体制剂如合剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴剂等。2.外用液体制剂（1）皮肤用液体制剂：如洗剂、搽剂、涂膜剂等。（2）五官科用液体制剂：如洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂

5、、滴牙剂、涂剂等。（3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。第二节液体制剂的溶剂和附加剂 对溶液剂来说，液体药剂的溶剂就称为溶剂。对溶胶剂、混悬剂、乳剂来说，液体药剂的溶剂应该称为分散介质或分散剂。在这里我们将其统称为溶剂。溶剂对药物的溶解和分散起重要作用，对液体制剂的性质、制备和质量有很大影响。此外制备液体制剂时，还可根据需要加入多种附加剂，如助溶剂、抗氧剂、甜味剂、着色剂、稳定剂、防腐剂等。一、液体制剂常用溶剂优良溶剂的条件是：对药物应具有较好的溶解性和分散性；溶剂的化学性质应稳定，不与药物或附加剂发生反应；不应影响药效的发挥和含量测定；溶剂应毒性小、无刺激性、无不适的臭味。但

6、同时具备这些条件的溶剂很少，应灵活恰当选用。特别应注意混合溶剂的使用。溶剂按介电常数大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。（一）极性溶剂1.水 是最常用溶剂，本身无药理作用。水能与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。但水性液体制剂中的药物不稳定，容易产生霉变，故不宜长久储存。配制水性液体制剂时应使用蒸馏水或精制水。2.甘油 甘油也为常用溶剂，特别是外用制剂应用较多。甘油为无色黏稠性澄明液体，有甜味，毒性小，能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合，可以内服，也可外用。在外用液体制剂中，甘油常作为黏膜用药物的溶剂，如酚甘油、硼酸甘油、碘甘油等。甘油对皮肤有保湿、滋润、延长药物局部药效等作用。甘油

7、对某些药物的刺激性有缓和作用。含水10%的甘油对皮肤和黏膜无刺激性。在内服液体制剂中含甘油12%以上时，使制剂带有甜味且能防止鞣质的析出。含30%以上有防腐作用。3.二甲基亚砜（DMSO）为无色澄明液体，具大蒜嗅味，有较强的吸湿性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。本品溶解范围广，促进药物在皮肤和黏膜上的渗透作用。但对皮肤有轻度刺激性。产品对孕妇禁用。（二）半极性溶剂1.乙醇 是常用溶剂。乙醇可与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分，如生物碱及其盐类、挥发油、树脂、鞣质、有机酸和色素等。20%以上的乙醇即有防腐作用。2.丙二醇 药用一般为1，2-

8、丙二醇.丙二醇的性质与甘油相近，但黏度较甘油为小，可作为内服及肌内注射液溶剂。一定比例的丙二醇和水的混合溶剂能延缓许多药物的水解，增加稳定性。丙二醇的水溶液对药物在皮肤和黏膜上有一定的促渗透作用，但价格较高。3.聚乙二醇 （PEG）聚乙二醇分子量在1000以下者为液体，超过1000为半固体或固体。液体制剂中常用聚乙二醇300600，聚乙二醇不同浓度的水溶液是一个良好溶剂，能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性的有机药物。本品对一些易水解的药物有一定的稳定作用。在洗剂中，能增加皮肤的柔韧性，具有一定的保湿作用。（三）非极性溶剂1.脂肪油 为常用非极性溶剂，如麻油、豆油、花生油、橄榄油、棉籽油等植物油。

9、植物油不能与极性溶剂混合，而能与非极性溶剂混合。脂肪油多为外用制剂的溶剂，如洗剂、擦剂、滴鼻剂等。2.液体石蜡 液体石蜡是从石油产品中分离得到的液状烃的混合物，分为轻质和重质两种，前者相对密度为0.8280.860，后者为0.8600.890。液体石蜡为无色澄明油状液体，无色无臭。本品在肠道中不分解也不吸收，能使粪便变软，有润肠通便作用。可作口服制剂和搽剂的溶剂。3.醋酸乙酯 本品能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物。常作为搽剂的溶剂。二、液体制剂的防腐（一）防腐的重要性液体制剂特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质，尤其是含有糖类、蛋白质等营养物质的液体制剂，更容易引起微生物

10、的滋长和繁殖。抗菌药的液体制剂也能生长微生物，因这些药物对它们的抗菌谱以外的微生物不起抑菌作用。污染微生物的液体制剂会引起理化性质的变化，严重影响制剂质量，有时会产生细菌毒素有害于人体。中国药典2010年版附录 J中关于药品卫生标准中对液体制剂规定了染菌数的限量要求。口服给药制剂：细菌数，每1g不得过1000个，液体制剂每1ml不得过100个；霉菌数和酵母菌数，每1g或1ml不得过100个；不得检出大肠埃希菌。局部给药制剂：用于手术、烧伤及严重创伤的局部给药制剂应符合无菌。其他如下：眼部给药制剂：细菌数，每1g或1ml不得过10个；霉菌数和酵母菌数，每1g或1ml不得检出；金黄色葡萄球菌、铜绿

11、假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌每1g或1ml不得检出。耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂：细菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个；霉菌数和酵母菌数，每1g、1ml或10cm2不得过10个；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g、1ml或10cm2不得检出；鼻及呼吸道给药制剂每1g、1ml或10cm2不得检出大肠埃希菌。阴道、尿道给药制剂：细菌数，每1g或1ml不得过100个；霉菌数和酵母菌数，每1g或1ml不得过10个；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g或1ml不得检出。直肠给药制剂：细菌数每1g含不得过1000个，每1ml不得过100个，霉菌数和酵母菌数，每1g或1ml不得过100个；金黄色葡萄

12、球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等致病菌每1g或1ml不得检出。其他局部给药制剂：细菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个；霉菌数和酵母菌数，每1g、1ml或10cm2不得过100个；金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌每1g、1ml或10cm2不得检出。含动物组织（包括提取物）的口服制剂每10g或10ml不得检出沙门菌。霉变、长螨者以不合格论处。原料药参照相应制剂微生物限度标准执行。（二）防腐措施1.防止污染 防止微生物污染是防腐的重要措施，包括加强生产环境的管理，清除周围环境的污染源，加强操作室的卫生管理，保证检查净化设备的正常运转，用具和设备必须按规定要求进行卫生管理和清洁处理，加强操作人

13、员个人卫生管理。2.添加防腐剂 液体制剂的制备过程中要完全防止微生物污染是很困难的，少量的微生物污染通过加入防腐剂，抑制其生长繁殖，可完全达到有效的防腐目的。（1）微生物生长的条件：微生物生长繁殖的必要条件是有水、碳素、氮素以及生长环境的pH值和温度等。各种微生物的生长条件大不相同。（2）防腐剂的抑菌作用：能破坏和杀灭微生物的物质称为杀菌剂，能抑制微生物生长发育的物质称为防腐剂。杀菌剂能在短时间内杀灭微生物。防腐剂对微生物繁殖体有杀灭作用，但对芽孢则使其不能发育为繁殖体而逐渐死亡。防腐剂的作用机理是能使病原微生物蛋白质变性；防腐剂能与病原微生物酶系统结合；防腐剂有降低表面张力作用，增加菌体细胞

14、膜的通透性，使细胞膜破裂、溶解等。（3）优良防腐剂的条件：在抑菌浓度范围内对人体无害、无刺激性、用于内服者应无特殊臭味；水中有较大的溶解度，能达到防腐需要的浓度；不影响制剂的理化性质、药理作用，防腐剂也不受制剂中药物的影响；对大多数微生物（细菌、真菌、酵母）有较强的抑制作用；防腐剂本身的理化性质和抗微生物性质应稳定，不易受热和药剂pH值的影响；在长期贮存稳定，不与包装材料起作用。（4）防腐剂的分类：酸碱及其盐类：苯酚、山梨酸及其盐等；中性化合物类：三氯叔丁醇、聚维酮碘等；汞化合物类：硫柳汞、硝酸苯汞等；季铵化合物类：苯扎溴铵、溴化十六烷铵、度米芬等。（5）常用防腐剂羟苯酯类 也称尼泊金类，这是

15、一类很有效的防腐剂，无毒、无味、无臭、不挥发、化学性质稳定。在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致。羟苯酯类的抑菌作用随烷基碳数增加而增加，但溶解度则减小，丁酯抗菌力最强，溶解度却最小。本类防腐剂混合使用有协同作用。通常是乙酯和丙酯（1：1）或乙酯和丁酯（4：1）合用，浓度均为0.01%0.25%。聚山梨酯类和聚乙二醇等与本类防腐剂能产生络合作用，能在水中的溶解度，但不增加其抑菌能力。本类防腐剂遇铁能变色，遇弱碱或强酶易水解，塑料能吸附本品。苯甲酸及其盐 为常用防腐剂。苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，所以在酸性溶液中抑

16、菌效果较好，最适pH值是4。苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。山梨酸 本品的防腐作用是未解离的分子，在pH值4酸性水溶液中效果较好。山梨酸与其他抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。苯甲酸钠在酸性溶液中的防腐作用与苯甲酸相当。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大。需在酸性溶液中使用。苯扎溴铵 又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。作防腐剂使用浓度为0.02%0.2%。醋酸氯己定 又称醋酸洗必泰，微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，用量为0.02%0.05%。其他防腐剂 邻苯基苯酚微溶于水，具杀菌和杀真

17、菌作用，用量为0.005%0.2%。桉叶油使用浓度为0.O1%0.05%。桂皮油0.01%。薄荷油0.05%。三、液体制剂的矫味与着色为掩盖和矫正药物制剂的不良臭味而加入到制剂中的物质称矫味剂。有些药物制剂本身无色，但为了心理治疗上的需要或某些目的有时需而加入到制剂中进行调色的物质称着色剂。（一）矫味剂1.甜昧剂 包括天然的和合成的两大类。天然的甜味剂蔗糖和单糖浆应用最广泛，具有芳香味的果汁糖浆如橙皮糖浆、甘草糖浆及桂皮糖浆等不但能矫味，也能矫臭。甘油、山梨醇、甘露醇等也可作甜味剂。天然甜味剂甜菊苷，为微黄白色粉末、无臭、有清凉甜味，甜度比蔗糖大约300倍，在水中溶解度（25）为1：10，pH

18、410时加热也不被水解。常用量为0.025%0.05%。本品甜味持久且不被吸收，但甜中带苦，故常与蔗糖和糖精钠合用。合成的甜味剂有糖精钠，甜度为蔗糖的200700倍，易溶于水，但水溶液不稳定，长期放置甜度降低。常用量为0.03%。常与单糖浆、蔗糖和甜菊苷合用，常作成味的矫味剂。阿司帕坦，也称蛋白糖，化学名为天门冬酰氨苯丙氨酸甲酯，为二肽类甜味剂，又称天冬甜精。甜度比蔗糖高150200倍，而无后苦味，不致龋齿，可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者。2.芳香剂 在制剂中有时需要添加少量香料和香精以改善制剂的气味和香味。这些香料与香精称为芳香剂。3.胶浆剂 胶浆剂具有黏稠缓和的性质，可以干扰

19、味蕾的味觉而能矫味，如阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶、甲基纤维素等的胶浆。如在胶浆剂中加入适量糖精钠或甜菊苷等甜味剂，可增加其矫味作用。4.泡腾剂 将有机酸与碳酸氢钠一起，遇水后由于产生大量二氧化碳，二氧化碳能麻痹味蕾起矫味作用。对盐类的苦味、涩味、咸味有所改善。（二）着色剂着色剂又称色素和染料。着色剂能改善制剂的外观颜色，可用来识别制剂的浓度、区分应用方法和减少病人对服药的厌恶感。尤其是选用的颜色与矫味剂能够配合协调，更易为病人所接受。1.天然色素 常用的有植物性和矿物性色素，作食品和内服制剂的着色剂。植物性色素：红色的有苏木、甜菜红、胭脂虫红等。黄色的有姜黄、胡萝卜素等。蓝的有松叶兰

20、、乌饭树叶。绿色的有叶绿酸铜钠盐。棕色的有焦糖等。矿物性的如氧化铁（棕红色）。2.合成色素 人工合成色素的特点是色泽鲜艳，价格低廉，大多数毒性比较大，用量不宜过多。我国批准的内服合成色素有苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝和日落黄，通常配成1%贮备液使用，用量不得超过万分之一。外用色素有伊红、品红、美蓝、苏丹黄G等第三节溶液剂、糖浆剂和芳香水剂溶液型液体制剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。溶液型液体制剂可以口服，也可外用。一、溶液剂溶液剂系指药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。这里指的是低分子药物溶液剂。溶液剂应是澄明液体。根据需要溶液剂中可加入助溶剂、抗氧剂、甜味剂、着色剂

21、等附加剂。（一）溶液剂的制法溶液剂有二种制法，即溶解法、稀释法。1.溶解法 溶解法制备过程是：药物的称量-溶解-滤过-质量检查-包装等步骤。具体方法：取处方总量1234量的溶剂，加入称好的药物，搅拌使其溶解。处方中如有附加剂或溶解度较小的药物，应先将其溶解于溶剂中，再加入其他药物使溶解。根据药物性质，必要时可将固体药物先行粉碎或加热助溶。难溶性药物可加适当的助溶剂使其溶解。滤过，并通过滤器加溶剂至全量。滤过可用普通滤器、垂熔玻璃滤器及砂滤棒等。滤过后的药液应进行质量检查。如处方中含有糖浆、甘油等液体时，用少量水稀释后加入溶液剂中。如使用非水溶剂，容器应干燥。制得的药物溶液应及时分装、密封、贴标

22、签及进行外包装。例：碘酊处方碘 20碘化钾 15乙醇500ml蒸馏水加至 1000ml制法：取碘化钾，加蒸馏水20ml溶解后，加碘及乙醇搅拌使溶，再加蒸馏水，使全量成1000ml即得。碘化钾为助溶剂，溶解碘化钾时尽量少加水，以增大其浓度，有利于碘的溶解。2.稀释法稀释法系先将药物制成高浓度溶液或易溶性药物制成贮备液，再用溶剂稀释至需要浓度即得。用稀释法制备溶液剂时应注意浓度换算，挥发性药物浓溶液稀释过程中应注意挥发损失，以免影响浓度的准确性。（二）溶液制备时应注意的问题二、糖浆剂（一）概述糖浆剂系指含药物的浓蔗糖水溶液。纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆，浓度为85%（gml）或64.7%（

23、g/g）。糖浆剂中的药物可以是化学药物也可以是药材的提取物。蔗糖和芳香剂能掩盖某些药物的苦味、咸味及其他不适臭味，容易服用，尤其受儿童欢迎。糖浆剂易被真菌、酵母菌和其他微生物污染，使糖浆剂混浊或变质。糖浆剂中含蔗糖浓度高时，渗透压大，微生物的生长繁殖受到抑制。低浓度的糖浆剂应添加防腐剂。糖浆剂的质量要求：糖浆剂含糖量应不低于45% （gml）。糖浆剂应澄清，在贮存期间不得有发霉、酸败、产生气体或其他变质现象。含药材提取物的糖浆剂，允许含少量轻摇即散的沉淀。根据需要糖浆剂中可加入附加剂。如需加入防腐剂，山梨酸和苯甲酸的用量不得过0.3%，羟苯甲酯不得过0.05%。如需加入色素时，应符合有关规定.并避免对检验产生干扰。必要时可添加适量的乙醇、甘油和其他多元醇作稳定剂。糖浆剂根据用途不同分为：单糖浆，不含任何药物，除供制备合药糖浆外，一般作为矫味剂、助悬剂等应用。矫味糖浆，如橙皮糖浆、姜糖浆等，主要用于矫味，有时也作助悬剂用。药物糖浆，如磷酸可待因糖浆等，主要用于疾病的治疗。（二）糖浆剂的制备1.溶解法（1）热溶法：热溶法是将蔗糖溶于沸蒸馏水中，继续加热使其全溶，降温后加入其他药物，搅