CKD-MBD规范治疗

1、90901001001101101201201301301401401501501601601701701801801901902002002102101st use1st use1st reuse1st reuse2ed reuse2ed reuse3ed reuse3ed reuse4th reuse4th reuse5th reuse5th reuse6th reuse6th reuseClearance (ml/min)Clearance (ml/min)Clearance UntestedClearance UntestedClearance TestedClearance Test

2、ed.慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常.慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来CKD-MBD生物化学改变CKD-MBD肾性骨病CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗.以往用语： “肾性骨病”和“肾性骨营养不良”，未能很好地包含钙、磷代谢紊乱的内容。2005年在国际肾脏病一体化治疗协调委员会（K/DIGO）召开的矿物质代谢及其骨病的会议上提出统一用语为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”（Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD）。.K/DOQI &

3、; KDIGO透析病人生存质量指导（Kidney/Dialysia disease outcome quality initiative, K/DOQI) 美国肾脏基金会（NKF)全球改善肾脏病的预后（Kidney disease: improving global outcome, KDIGO) 是一个全球性的非营利性的基金会，致力于改善世界各地的肾脏疾病患者的护理和成果。 成立于2003年，作为一个独立注册的非营利基金会由国际板块创建，是由NKF管理，通过世界各地促进协调，合作和一体通过世界各地促进协调，合作和一体化的措施，制定和实施临床实践指南，来改善肾脏疾化的措施，制定和实施临床实践指

4、南，来改善肾脏疾病的患者的治疗和预后病的患者的治疗和预后 .肾性骨营养不良的定义、评估和分类肾性骨营养不良的定义、评估和分类 2006年年KDIGO权威论述权威论述2003年年KDIGO成立成立2005年年9月于西班牙马德里市召开了月于西班牙马德里市召开了“肾性骨肾性骨营养不良定义、评估和分类营养不良定义、评估和分类 研讨会研讨会” 任务：任务： 1、制定肾性骨病临床实用的定义及分类、制定肾性骨病临床实用的定义及分类 2、制定肾性骨营养不良统一的组织学评估方、制定肾性骨营养不良统一的组织学评估方法和分类法和分类 3、对能帮助判断矿物质及骨代谢紊乱的血清、对能帮助判断矿物质及骨代谢紊乱的血清标志

5、物及影像学检查进行评价标志物及影像学检查进行评价 Moe S,et al.Kidney Int,2006,69,1945-1953 .肾性骨营养不良的定义、评估和分类肾性骨营养不良的定义、评估和分类 2006年年KDIGO权威论述权威论述会议推荐：会议推荐： 1、“肾性骨营养不良肾性骨营养不良”（renal steodystrophy） 是经骨组织形态学检查，在测定骨转是经骨组织形态学检查，在测定骨转换（换（T） 、骨矿化（、骨矿化（ M）及骨容量）及骨容量（V）指标基础上，对慢性肾脏病骨）指标基础上，对慢性肾脏病骨病变进行的病理诊断病变进行的病理诊断.肾性骨营养不良的定义、评估和分类肾性骨营

6、养不良的定义、评估和分类 2006年年KDIGO权威论述权威论述2.“慢性肾脏病慢性肾脏病-矿物质及骨异常矿物质及骨异常”（chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD).CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。可有：1.生化改变：钙、磷、PTH和VitD代谢异常。2.肾性骨病：骨的转换、矿化、容量、线性生长或强度的异常。3.异位钙化：血管或其他软组织的钙化。909010010011011012012013013014014015015016016017017018018019019020020

7、0210210Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱CKD-MBD概念及由来CKD-MBD生物化学改变 磷 钙 维生素D 甲状旁腺激素CKD-MBD肾性骨营养不良CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗90901001001101101201201301301401401501501601601701701801801901902002002102101st use1st use1st reuse1st reuse2ed reuse2ed reuse3ed reuse3ed reuse

8、4th reuse4th reuse5th reuse5th reuse6th reuse6th reuseClearance (ml/min)Clearance (ml/min)Clearance UntestedClearance UntestedClearance TestedClearance Tested.CKD-MBD生物化学改变之一 磷代谢.正常磷代谢正常成人体内磷储备为400-800g85%在骨骼中以羟磷灰石的形式存在14%在细胞内存在1%存在于细胞外血磷正常值范围，2.54.5mg/dl(0.81-1.45 mmol/L)。婴儿磷水平最高，年龄增长血磷水平逐渐下降，至成年后稳

9、定。血液中磷 200mg左右.正常磷代谢血清中测得磷的高低只是机体磷储存当中一小部分的反映，不能完全代表全身磷储备的状态。磷和磷酸盐通常可以互指，但是通常磷包含了两种血清无机离子的形式，HPO42-和H2PO4-.磷参与许多重要的生理活动，包括l骨骼形成、矿物质代谢l细胞膜磷脂构成l线粒体代谢的能量传递（ATP).磷的摄入磷几乎存在于所有食物中。以美国饮食为例，平均每日饮食中含有磷酸盐1000 1400mg食物当中只有60%70%的磷被吸收，每日800mg左右，即每周约有5000mg的磷进入到细胞外液中。.磷的排泄几乎2/3吸收的磷由尿液中排出，其余1/3由粪便排出。绝大多数无机磷能够自由被肾

10、小球滤过，约7080%会被近曲小管重吸收，这里是肾脏磷排泄的最基本的调节点，其余2030%在远曲小管重吸收。当肾脏排磷减少时粪便排磷就会增加。.慢性肾脏病磷代谢异常慢性肾脏病磷代谢异常当肾小球滤过率下降至5060ml/min/1.73m2时，肾脏对磷的清除功能开始下降。尽管磷水平在CKD34期（GFR 3060 至1530ml/min/1.73m2）的患者中可维持在正常范围内，血清磷水平也在不断攀升当GFR 在50和30ml/min/1.73m2之间维持血磷水平正常（尽管可能在上升过程中）是以持续增高的PTH水平为代价的。.慢性肾脏病磷代谢异常慢性肾脏病磷代谢异常随着CKD的进展，机体会达到一

11、个新的稳态，即血磷水平和PTH水平轻度增高的状态。当GFR下降至2530 ml/min/1.73m2，大多数患者可出现单纯性高磷血症。.磷与PTH肾功能减退后通过PTH水平的上升来保持磷水平的正常，这是继发性甲状腺机能亢进发生的主要机制。Slatopolsky等人通过肾切除狗的CKD模型当中发现的：l接受正常磷水平饮食的动物，磷排泄分数轻度增加，而PTH水平增加20倍l接受低磷饮食的动物，磷排泄分数没有增加，PTH水平亦没有增加。.肾脏磷排泄的调节肾脏磷排泄受到血磷变化的敏感调节，既往认为PTH、VitD是调节钙磷代谢的主要激素，但是近年来对某些先天或后天低磷血症的罕见疾病的研究发现存在着PT

12、H、VitD以外的调节血磷的物质，统称Phosphatonin(磷调素) 分泌型曲连蛋白4(s FRP-4) 细胞外基质磷糖蛋白(MEPE) 成纤维细胞生长因子23(FGF-23) .成纤维细胞生长因子23(FGF-23)成纤维细胞生长因子家族的一员，分子量32,000db，主要产生于肾组织、骨细胞、成骨细胞FGF-23促进肾脏对磷的排泄通过直接作用于近曲小管，较少磷的重吸收；间接作用是抑制1-a羟化酶，减少VitD3的合成，减少磷的重吸收。在慢性肾功能不全患者出现FGF-23的升高，往往伴随着磷和PTH水平的升高.高磷血症及其调节血磷升高血磷升高1羟化酶活性羟化酶活性PTHFGF-231,2

13、5(OH)1,25(OH)2 2D D升高升高1,25(OH)1,25(OH)2 2D D下降下降肾脏磷排泄肾脏磷排泄刺激抑制.CRF高血磷的危害高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生，PTH基因表达，促PTH分泌增加高血磷抑制肾脏1-a羟化酶活性，拮抗1，25（OH）2D3对PTH的抑制作用高血磷可使钙磷乘积增高，软组织钙化危险增加90901001001101101201201301301401401501501601601701701801801901902002002102101st use1st use1st reuse1st reuse2ed reuse2ed reuse3ed reuse3e

14、d reuse4th reuse4th reuse5th reuse5th reuse6th reuse6th reuseClearance (ml/min)Clearance (ml/min)Clearance UntestedClearance UntestedClearance TestedClearance Tested.CKD-MBD生物化学改变之二 钙代谢.正常钙代谢正常钙代谢成年人体内钙主要存在于骨骼（99%）、软组织（0.6%）及细胞外液中（0.1%）血钙浓度为2.252.75mmol/L，范围很窄正常人血清钙包括 结合钙，蛋白结合钙，占4045% 离子钙，占40-50%，生理

15、学活性部分， 正常人离子钙浓度1.251.5mmol/L 络合钙，如碳酸钙、磷酸钙、枸橼酸钙 等，占510%.慢性肾脏病钙代谢异常慢性肾脏病钙代谢异常与磷相似，在整个CKD过程至GFR降到30ml/ min/1.73m2时，血钙水平一般维持在正常水平，但是代价是甲状旁腺亢进。在CKD晚期，骨化三醇水平不足以维持肠道对钙的吸收，即钙吸收减少。此时，多数CKD3-4期的患者，肾小管会最大程度重吸收钙，尿钙排出量很低。.慢性肾脏病钙代谢异常慢性肾脏病钙代谢异常正常人每日钙摄入量2500mg 透析患者钙代谢 摄入 饮食钙500mg/日+含钙磷结合剂1500mg/日=2000mg 约18-20%的钙由肠

16、道吸收，吸收的钙量为400mg/日。 透析 血透 4小时2.5mEq/L钙浓度透析液透析会吸收50mg。 腹透 2.5mEq/L钙浓度腹透液会有轻度钙丢失。 因此透析患者每日吸收钙量为350-450mg。 排出 粪便和汗液每日排出钙量为150-250mg 有残余尿，每日50-100mg 透析患者会出现正钙平衡（350-450mg入，220-350mg出）在应用大多数形式的维生素D的患者，肠道吸收钙量会增加，所以总钙摄取量也会增加。90901001001101101201201301301401401501501601601701701801801901902002002102101st use

17、1st use1st reuse1st reuse2ed reuse2ed reuse3ed reuse3ed reuse4th reuse4th reuse5th reuse5th reuse6th reuse6th reuseClearance (ml/min)Clearance (ml/min)Clearance UntestedClearance UntestedClearance TestedClearance Tested.CKD-MBD生物化学改变之三 维生素D.肾脏病与维生素D代谢概念 前体及活性维生素D来源 皮肤 食物VitD 1-a羟化酶 1,25(OH)2D, 1-a羟化

18、酶主要由肾脏近曲小管产生，因此慢性肾脏病患者必然出现1-a羟化酶的缺乏，进入导致活性维生素D的缺乏.Martinez I,Saracho R,et al.NDT 1996,11 Suppl 3:22-28.1,25(OH)2D3的变化的变化eGFR (mL/min/1.73 m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH (pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol (pg/mL)Stage 37.4 millionStage 25.7 millionStage 4300,000CKD Stage 15.6 million 257

19、0targettargetMartinez et al. NDT 1996;11:22-28.N=15090901001001101101201201301301401401501501601601701701801801901902002002102101st use1st use1st reuse1st reuse2ed reuse2ed reuse3ed reuse3ed reuse4th reuse4th reuse5th reuse5th reuse6th reuse6th reuseClearance (ml/min)Clearance (ml/min)Clearance Unte

20、stedClearance UntestedClearance TestedClearance Tested.CKD-MBD生物化学改变之四 甲状旁腺素.甲状旁腺素（PTH）甲状旁腺素（parathyroid gland，PTH）是含有84个氨基酸残基的直链多肽，分子量为9500，其生物活性取决于氨基端的第1-27位氨基酸残基。正常人血浆PTH的浓度为10-50ng/L，半衰期为20-30min。PTH主要在肝内水解灭活，其代谢产物经肾排出体外。 .甲状旁腺激素生理学甲状旁腺激素生理学PTH是体内维持血钙稳态的主要激素，总的效应是升高血钙和降低血磷水平。摘除实验动物的甲状旁腺后，血钙浓度逐渐降

21、低，而血磷含量则逐渐升高，直至动物死亡。在人类，如在甲状腺手术中不慎误将甲状旁腺摘除，可引起严重的低血钙，神经和肌肉的兴奋性异常增高，可发生手足搐搦，严重时可引起呼吸肌痉挛而造成窒息。PTH维持钙的稳态的机制包括：1）增加骨骼中矿物质溶解，释放钙和磷；2）增加肾脏对钙的重吸收和磷的排泄；3）增加肾脏1羟化酶的活性；4）通过对合成骨化三醇的正性作用间接增加胃肠道对钙和磷的吸收。.甲状旁腺激素生理学甲状旁腺激素生理学PTH的分泌受到低钙血症、高磷血症和骨化三醇缺乏的刺激。细胞外离子钙浓度是最重要的影响因素上述三种因素在CKD患者都存在，但早期出现的高磷血症是导致PTH升高的首要因素.CKD患者患者

22、PTH的变化的变化eGFR (mL/min/1.73 m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH (pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol (pg/mL)Stage 37.4 millionStage 25.7 millionStage 4300,000CKD Stage 15.6 million 2570targettargetMartinez et al. NDT 1996;11:22-28.N=150.CKD钙磷代谢紊乱及甲旁亢从CKD第3期即需监测iPTH及血清钙、磷变化 K/DOQI Clinical Pract

23、ice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in CKD，2002.随着随着CKD的进展的进展PTH、钙和、钙和磷的变化磷的变化Martinez I, et al. Am J Kidney Dis. 1997;29:496-502.*P 100 and CrCl 50-59, N = 1570255075100125150175200100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrCl mL/mPTH, pg/mL23456100+90-9980-8970-7960-6950-5940-49

24、30-3920-2910-19CrCl mL/mmg/dLIonized CalciumPTH*Phosphorus.血清磷水平与全因及心血管死亡率血清磷水平与全因及心血管死亡率from DOPPSAm J Kidney Dis. 2008 Sep;52(3):519-30.Vitamin D 水平与血透病人的早期死亡率水平与血透病人的早期死亡率*P0.05 for comparison of individual vitamin D levelvitamin D treatment groups with corresponding referent groups.Wolf M et al.

25、 Kidney International. Advance online publication, August 8, 2007. 1086420Odds ratio ofall-cause mortality25-hydroxyvitamin D (ng/mL)301086420Odds ratio ofCV mortality25-hydroxyvitamin D (ng/mL)301086420Odds ratio ofall-cause mortality1,25-dihydroxyvitamin D (pg/mL)131086420Odds ratio ofCV mortality

26、1,25-dihydroxyvitamin D (pg/mL)13*RRR* 接受接受vitamin D 治疗治疗 未接受未接受 vitamin D 治疗治疗.生物化学异常结果的复合表现生物化学异常结果的复合表现临床上，CKD-MBD各生化参数的关系非常复杂，死亡率相对危险性最大的属于钙磷水平都增高而全段PTH水平减低的情况。 相反，相对危险性最低的情况是钙磷水平正常而全段PTH升高。总的来说，生化指标互相影响，互相关联对死亡率的影响最大。因此，对某个患者综合评估其异常生化结果是非常重要的，可遗憾的是，制定一个简单的定式和法则却不容易。90901001001101101201201301301

27、401401501501601601701701801801901902002002102101st use1st use1st reuse1st reuse2ed reuse2ed reuse3ed reuse3ed reuse4th reuse4th reuse5th reuse5th reuse6th reuse6th reuseClearance (ml/min)Clearance (ml/min)Clearance UntestedClearance UntestedClearance TestedClearance Tested.CKD-MBD生物化学指标检测时机.DOQIKDIG

28、OK/DOQIDialysisAnemiaAccessNutrition (00)Dialysis (01)*Anemia (01)*Access(01)*CKD class. (02)Bone/Mineral (03) Lipids (03)Htn (04)CV (05)Diabetes (07)Hep C (08)Bone/Mineral (09)19972005*updates1999.CKD钙磷代谢紊乱及甲旁亢从CKD第3期即需监测iPTH及血清钙、磷变化 K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disea

29、se in CKD，2002.血清钙磷血清钙磷检测时机检测时机GFR降在60ml/min水平，血磷才明显升高GFR降在30ml/min水平，血钙才呈现异常.KDIGO-20093.1章章: :CKD-MBD的诊断的诊断: :生化异常生化异常3.1.1我们推荐CKD3期开始监测血清钙、磷、PTH和碱性磷酸酶活性水平（1C）。3.1.2. 对于CKD3期-5D患者血清钙、磷和PTH的监测频率，可以根据其检测的异常及严重性以及CKD进展的速度来决定（未分级）。.KDIGO-20093.1章章: :CKD-MBD的诊断的诊断: :生化异常生化异常3.1.3. 在CKD3期5D的患者，我们建议检测25羟

30、维生素D (骨化二醇)水平，并根据基线水平和治疗干预情况进行重复检测（2C）。我们建议采用对一般人群建议的方法纠正维生素D的缺乏和不足（2C）。3.1.5. 在CKD3期5D的患者，我们建议对个体的血清钙和磷的水平共同评估，来指导临床治疗，而不以钙磷乘积(Ca X P)这个数学计算的结果指导临床(2D)。.血清25羟VD3目标值血清25羟VD3不应450pg/ml）PTH水平中度升高预示正常转换骨病水平中度升高预示正常转换骨病PTH低于目标值预示低转换骨病低于目标值预示低转换骨病 （透析病人（透析病人PTH65pg/ml）.慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD

31、概念及由来CKD-MBD生物化学改变CKD-MBD肾性骨营养不良CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗.肾性骨营养不良的定义、评估和分类肾性骨营养不良的定义、评估和分类 2006年年KDIGO权威论述权威论述会议推荐：会议推荐： 1、“肾性骨营养不良肾性骨营养不良”（renal steodystrophy） 是经骨组织形态学检查，在测定骨转是经骨组织形态学检查，在测定骨转换（换（T） 、骨矿化（、骨矿化（ M）及骨容量）及骨容量（V）指标基础上，对慢性肾脏病骨）指标基础上，对慢性肾脏病骨病变进行的病理诊断病变进行的病理诊断.Classification of ROD Turnover H

32、igh Normal LowMineralization Normal AbnormalVolume High Normal LowSlide courtesy of Susan Ott.肾性骨营养不良的分类肾性骨营养不良的分类分类原则 疾病名称病理生理分类高转换骨病低转换骨病病理解剖分类纤维性骨炎无动力骨病 软骨病病因学分类甲旁亢甲旁低等 活性VD缺乏铝中毒.Spectrum of Renal Osteodystrophy钙钙, Vitamin D PTH高转换型高转换型低转换型低转换型Normal bone formation动力缺失型骨软化Mild纤维性骨炎铝混合型骨病300-400 p

33、g/mLSherrard DJ, et al. Kidney Int. 1993;43:436-442.Wang M, et al. Am J Kidney Dis. 1995;26:836-844.高转运骨病高转运骨病纤维性骨炎纤维性骨炎l成骨细胞活跃成骨细胞活跃大量骨样组织形成，大量骨样组织形成，并矿化成骨组织并矿化成骨组织l破骨细胞活跃破骨细胞活跃骨吸收增加，形成骨吸收增加，形成大量囊腔大量囊腔l纤维组织广泛增生纤维组织广泛增生 （囊性）纤维性骨炎（囊性）纤维性骨炎.KDIGO-20093.2章：章：CKD-MBD的诊断：骨的诊断：骨3.2.1. 在CKD3期5D的患者，存在如下但不限于

34、以下各种情况下，进行骨活检是合理的：不能解释的骨折、持续骨痛、不能解释的高钙血症、不能解释的低磷血症、可能的铝中毒及CKD-MBD患者接受二膦酸盐治疗前（未分级）。（生化等检查可以明确的骨病不行骨活检）3.2.2. 有CKD-MBD证据的CKD3期5D患者，我们不建议常规进行BMD测定，因为不同于普通人群，BMD不能预测骨折风险，而且BMD不能预测肾性骨营养不良的类型。3.2.3. 在CKD3期5D的患者，血清PTH或骨特异性碱性磷酸酶测定可用于评价骨病，因为其水平的显著增高或降低能够预测潜在的骨转化水平（2B）。.橄榄球运动衫外观带 .骨质稀少. 骨吸收.SCI 6.418分分.Saglik

35、er Syndrome: Uglifying Human Face Appearance in Late and Severe Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Renal Failure.Kidney International (2006) 70, 13581366骨折的发生率From DOPPS.慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来CKD-MBD生物化学改变CKD-MBD肾性骨病CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗.CKD-MBD的血管钙化慢性肾病病人的骨外钙化可发生于很多部位，如角膜、关

36、节周围部位、呼吸系统、心脏系统，但表现最为明显的是血管系统的钙化 .CKD-MBD的血管钙化1979年，Ibels和同事们证明，与移植供体相比，肾移植受体的肾血管及髂血管的粥样硬化及血管钙化都更为明显。而且，与供体相比，移植受体血管中层越厚，发生钙化更明显 透析患者血管硬化程度及内膜增生程度与非透析但死于心脏事件患者相当，但是透析患者的血管钙化更为明显。而且，通过形态测量学发现这些动脉多表现为动脉中层的增厚 .CKD-MBD的血管钙化血管平滑肌细胞分化至类成骨细胞可能是一个重要的启动因素。血磷、血清尿毒素、高血糖、氧化物蓄积、炎症因子及其他所谓的非传统的心血管因子的升高都可能引起这种分化。一旦

37、血管平滑肌细胞分化为类成骨细胞，它们可能会以一种类似骨细胞的形式矿化最终是否钙化决定于局部促矿化因子（如钙磷升高）和抗矿化因素（胎球蛋白A和基质Gla蛋白）的平衡，后者在尿毒症患者往往水平较低。.血管钙化的机制血管钙化的机制高磷血症高磷血症高钙血症高钙血症Elevated Ca x P骨代谢异常骨代谢异常基质沉积基质沉积尿毒症毒素尿毒症毒素血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞成骨样细胞成骨样细胞刺激因子刺激因子Cbfa-1BMP-2钙化抑制因子的缺失钙化抑制因子的缺失Fetuin-AMatrix Gla Protein血管钙化血管钙化骨丧失了对钙磷缓冲的能力骨丧失了对钙磷缓冲的能力 GRFGRF下降下

38、降.CKD-MBD的血管钙化1996年Braun发现血液净化的病人血管钙化程度是年龄相当患有普通肾病且经过血管成像证实患有冠心病的病人的两倍到五倍。Goodman又证实，血液透析的儿童和年轻人的冠状动脉也会发生进一步钙化，并且钙化程度与含钙的磷结合剂剂量及钙磷乘积相关。几乎50-60%的开始血透的患者都冠状动脉钙化的证据，70-80%的透析病人都有冠状动脉钙化的证据。.导致CKD-MBD血管钙化 的危险因素上述研究中所有的研究中共有的危险因素是患者年龄和透析龄绝大多数研究证实矿物质代谢紊乱包括高磷血症、钙磷乘积升高及磷结合剂导致的钙负荷过重是冠状动脉钙化的危险因子。.冠状动脉钙化与血透时间冠状

39、动脉钙化与血透时间Goodman WG et al. N Engl J Med. 2000;343:1478.1.00.90.80.70.60.5Proportion with calcification04812162024Duration of dialysis (yrs).KDIGO-2009 ：血管钙化：血管钙化3.3.1. 对于CKD 3期-5D患者，建议可以使用侧位腹部X线片检测是否存在血管钙化，使用超声心动图检测是否存在瓣膜钙化，作为替代CT为基础的成像检查的合理选择（2C）。3.3.2.建议将已知存在血管/瓣膜钙化的CKD 3期-5D患者视为心血管的最高危人群（2A）。应用这一

40、信息指导CKD-MBD的治疗。.血管钙化与死亡率血管钙化与死亡率钙化积分: 0钙化积分: 1钙化积分: 2钙化积分: 3钙化积分: 4Probability of SurvivalDuration of Follow-up (months)020406080Blacher J et al. Hypertension. 2001;38:938.1.000.750.000.250.50Comparison between curves was highly significant (x2 = 42.66, P 0.0001).动静脉内瘘动静脉内瘘(AVF)CTMSCT.X-线平片椎旁动脉钙化积分线

41、平片椎旁动脉钙化积分 Abdominal Aorta calcification were measured by Plain X-Ray film via the Kauppilas method(Kauppila et al Atherosclerosis 1997;132:235-240)Raggi et al. Kidney International 2007.指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升Bi-dimensional echocardiographic studies were performed utilizing Sequoia 512 (Si

42、emens, Erlangen, Germany) or Vivid 7 (General Electric, Milwaukee, WI) equipment. Aortic and mitral valve calcification were simply assessed as present or absent without applying any quantification methodRaggi et al. Kidney International 2007.升高升高 FGF-23 PTH 血磷血磷降低降低: : 活性维生素活性维生素D D 血钙血钙 冠状动脉钙化冠状动脉

43、钙化 主动脉钙化主动脉钙化 异常钙质沉积异常钙质沉积 骨组织学异常骨组织学异常 矿化矿化 转换转换 容量容量 骨密度减低骨密度减低Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.KDIGO Overview slide presentation at: 慢性肾脏病矿物质机骨代谢紊乱慢性肾脏病矿物质机骨代谢紊乱(CKD-MBD).慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常CKD-MBD概念及由来CKD-MBD生物化学改变CKD-MBD肾性骨病CKD-MBD的血管钙化CKD-MBD的治疗.CKD-MBD的治疗降低血磷调整血钙应用活性维生素D钙敏

44、感受体激动剂甲状旁腺酒精注射术甲状旁腺切除术90901001001101101201201301301401401501501601601701701801801901902002002102101st use1st use1st reuse1st reuse2ed reuse2ed reuse3ed reuse3ed reuse4th reuse4th reuse5th reuse5th reuse6th reuse6th reuseClearance (ml/min)Clearance (ml/min)Clearance UntestedClearance UntestedClearanc

45、e TestedClearance Tested.降低血磷.磷的目标值K/DOQIKDIGOCKD3-4维持正常值 2.7 4.6 mg/dl维持正常值2.7 4.6 mg/dlCKD5-5D3.55.5mg/dl 没有给出CKD-5D期病人的血磷水平目标值，2C级建议为“降低以达到正常值” .正常人磷的摄入磷几乎存在于所有食物中。以美国饮食为例，平均每日饮食中含有磷酸盐1000 1400mg食物当中只有60%70%的磷被吸收，每日800-900mg左右。.CKD患者磷代谢患者磷代谢每次血液透析排磷约800mg， 相当于每天225-350mg。腹膜透析每日排出300mg不限饮食，每日留存 90

46、0-300=600mg限制饮食，考虑营养需要，建议摄入900mg，吸收540mg，留存540-300=240mg所以常规透析对磷的清除是不够的，高磷血症需要“饮食限磷+磷结合剂+透析”的综合处理.降低血磷减少摄入减少肠道吸收增加透析对磷的清除.降低高血磷治疗饮食限磷限制饮食磷摄入量 当血清磷或（和）iPTH值超过目标值时，应限制饮食磷摄入量至8001000mg/d改善饮食结构-低磷食物1.限制蛋白质总量.饮食限磷 磷是动植物细胞的固有元素之一，但是，蛋白质食物中的含磷量及磷吸收的比例差异都很大。植物源性的食物含磷量高，但是摄入的磷需要植酸盐酶才能分解，可是人体中又缺乏这种酶，因此植物源性食物蛋

47、白中的磷吸收是不完全的。在一些加工的食物包括肉类、果酱、布丁、焦糖可乐以及许多快餐中也有特别添加的磷。聚磷酸盐及焦磷酸盐加工过的食物都能很快被吸收。一项随即研究发现，不吃深加工过食物的透析病人，血清中磷水平较低 .减少肠道磷吸收磷结合剂在肠道与食物中的磷结合，阻止磷的吸收l 铝剂 l 含钙磷结合剂l 不含钙铝的磷结合剂 .不同类型的磷结合剂的比较Cannata-Andia JB. Nephrol Dial Trans. 2002;17(Suppl 11):1619.Ritz EJ. J Nephrol. 2005;18;221-228.Goodman WG. Neph Dial Trans.

48、2003;18(Suppl 3):iii2-iii8.Binder优点缺点含铝的强效的神经毒性，骨病（骨软化）含钙的价格便宜，广泛应用高钙风险，作用不如铝制剂强盐酸思维拉姆Sevelamer减低了高钙引起的血管钙化，降低胆固醇和低密度脂蛋白作用中等，价格太高碳酸镧强效的，减低了高钙引起的血管钙化价格太高，为稀有金属，安全性有待进一步评价.CaPO4PTH磷结合剂磷结合剂(含钙的含钙的)含钙的磷结合剂有升高血钙的风险.Hypercalcemia 10.5 mg/dL (2.63 mmol/L)Kidney Int. 2002;62:245-252.碳酸镧碳酸镧（Lanthanum） Hutchi

49、son AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102:c61-c71.Ca x P decreasedSerum phosphate decreased0501001502000497510112815401234567nCa x P (mM2) Weeks10.09.08.07.05.04.02.00.0012345913172125293337414549Modal use of lanthanum carbonate: 1,500 mg/dayModal use of calcium carbonate: 3,000 mg/dayWeeks on Tre

50、atmentSerum phosphate (mg/dL)Continued-lanthanum groupCalcium groupSwitch group (calcium to lanthanum)Comparator-controlled trial6.03.01.0.磷结合剂的选择K/DOQIKDIGOCKD3-4钙（专家意见）3-4期：没有优先推荐CKD5-5D任何能够有效降磷的药物都，但每日使用含钙磷结合剂中活性钙应小于1500mg，如果PTH150pg/ml或出现血管钙化则需使用不含钙的磷结合剂（专家意见） 对磷结合剂没有特殊推荐（2B）。如果PTH低或动力缺失性骨病或血管钙化

51、应限制使用含钙磷结合剂 .增加透析对磷的清除每次血液透析排磷约800mg， 相当于每天225-350mg。腹膜透析每日排出300mg如何增加血液透析对磷的清楚呢？如何增加血液透析对磷的清楚呢？.正常磷代谢正常成人体内磷储备为400-800g85%在骨骼中以羟磷灰石的形式存在14%在细胞内存在1%存在于细胞外血磷正常值范围，2.54.5mg/dl(0.81-1.45 mmol/L)。婴儿磷水平最高，年龄增长血磷水平逐渐下降，至成年后稳定。血液中磷 200mg左右.透析液磷透析液磷每次透析清除的磷相当于把血液中的磷彻底清除了4次透析对磷的清除不够主要是因为磷在体内的分布的问题，而不是透析清除效率的

52、问题。在标准的透析过程中，清除磷效果最好的是透析刚开始阶段，随后迅速下降，清除效果的下降是因为血磷水平的迅速下降，而从细胞内及骨骼内流出较慢，这是制约磷的清除的主要因素，而不是透析膜（虽然也有一定的影响）的原因。 .如何提高透析对磷的清除增加透析次数最为有效 3/周 540*7-800*3=1380mg 4/周 540*7-800*4=580mg 6/周 540*7-800*6=-1020mg延长透析时间l增加血流量l高通量透析（增加5-10%）l血液透析滤过（增加15%）.CKD-MBD的治疗降低血磷调整血钙应用活性维生素D钙敏感受体激动剂甲状旁腺酒精注射术甲状旁腺切除术.调整血钙血液透析患

53、者高钙、高磷、钙磷乘积、iPTH升高均是心血管疾病的独立危险因素，其中影响最大的是高钙血症高钙血症制约着高磷血症、甲旁亢的治疗高钙血症往往是医源性的，肾科医生有责任时刻提高警惕，尽量避免医源性高钙血症的发生.调整血钙血钙的目标值病人血清总钙值应保持在： 8.49.5 mg/dl（ 2.10 2.37mmol/L） 超过10.2mg/dl （2.54mmol/L）应与予治疗.透析液钙浓度低钙透析越来越成为趋势.CKD-MBD的治疗降低血磷调整血钙应用活性维生素D钙敏感受体激动剂 降低PTH甲状旁腺酒精注射术甲状旁腺切除术.KDIGO-2009：异常异常PTH水平的治疗水平的治疗4.2.1. CK

54、D 3-5期非透析患者的最佳PTH水平尚不清楚。然而，我们建议对于全段甲状旁腺激素（iPTH）水平超过正常上限的患者，应首先评价高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏的情况（2C）。4.2.2. CKD 3-5期非透析患者在纠正了可变因素后，血清PTH仍进行性升高及持续高于正常值上限，建议给予骨化三醇或维生素D类似物治疗（2C）。.KDIGO-2009：异常异常PTH水平的治疗水平的治疗4.2.3. 建议血透患者的iPTH水平维持于正常值高限的大约二到九倍（2C）。4.2.4. 透析伴PTH升高的患者，建议给予骨化三醇或维生素D类似物，或联合应用钙敏感受体激动剂,以降低PTH水平（2B） 对于高钙血

55、症的患者，推荐减量或停用骨化三醇或其他维生素D制剂（1B）。4.2.5. CKD 3-5D期伴严重甲状旁腺功能亢进患者药物治疗无效时，建议行甲状旁腺切除（2B）。 .活性维生素D治疗甲旁亢机制直接作用：抑制甲状旁腺细胞增殖；减少PTH合成和分泌；增加甲状旁腺钙敏感性间接作用：促进小肠钙吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌.活性VD3的应用适应证当iPTH水平超过CKD各期目标值时或（和）血清25羟VD3水平低于30ng/ml时（美）必须在校正后血清总钙9.5mg/dl，血清磷4.6mg/dl条件下才能应用（美）、钙磷乘积1000pg/ml，每次4.06.0ug 每周2次口服，夜间空腹，或透后

56、静注.活性VD3的应用用法如果应用活性VD治疗后发生如下情况：iPTH值低至各期目标值以下血清校正后血清总钙9.5mg/dl 血清磷4.6mg/dl需要及时停止活性VD治疗，待上述各值恢复后，从半量开始再用活性VitD治疗.活性VitD3的应用目前存在的问题不检测血清iPTH，凡慢性肾功能不全即用活性VD。此危害是：诱发无动力性骨病致成软组织钙化未将血磷水平及钙磷乘积将达许可范围，就给予活性VD治疗不知道不同CKD分期病人，应用活性VD治疗甲旁亢血清iPTH指标及治疗目标值不同不知道冲击治疗剂量要参考血清iPTH水平决定.01236.05.85.65.45.25.04.64.8Mean P (

57、mg/dL) (95% CI)PhosphorusMonths After Initiation of IV Vitamin DCalcitriol (n = 2,667)Paricalcitol(n = 1,697)Doxercalciferol(n = 2,010)Tentori F, et al. Kidney Int. 2006;70:1858-1865. 0123400350300250200150100Mean iPTH (pg/mL) (95% CI)01239.69.49.29.08.88.28.08.68.4Mean Ca (mg/dL) (95% CI)iPTHCalciu

58、mVitamin D在抑制在抑制PTH的同时升高了钙的同时升高了钙, ,磷磷MonthsMonthsMonths.110110Vitamin D的利与弊的利与弊PTH reductionCa homeostasisHypercalcaemiaHyperphosphataemiaVascular calcification. CKD 3、4、5期的患者，血浆期的患者，血浆PTH超过目标范围超过目标范围 （3期期70pg/ml,4期期110pg/ml，5期期300pg/ml ）治疗前纠正钙、磷水平异常，治疗前纠正钙、磷水平异常， 使使Ca P1000pg/ml,37ug，每周，每周23次，口服次，

59、口服PTH 1000pg/ml, 46ug，每周，每周2次（次（812ug/w）.第1月第2月第3月目的：对比常规剂量（0.25ug/天）与两种冲击剂量（2ug每周2次，4ug每周2次）对继发性甲旁亢的疗效杜学海等，肾脏病与透析肾移植杂志 1998，7（3），230-234杜学海,张凌等，肾脏病与透析肾移植杂志 1998，7（3），230-234.III、剂量调整、剂量调整若若iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的降低至目标范围，可减少原剂量的 25-50%，或隔日服用。根据，或隔日服用。根据iPTH水平调整剂量，水平调整剂量，最终选择最小剂量维持最终选择最小剂量维持PTH在目标范围在目标范围

60、.若若iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗。治疗48周后周后iPTH仍无下降，可继续加大仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法.原则上应以最小的原则上应以最小的VitD3剂量，维持血剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应。在合适的目标范围，并避免不良反应。.IV、目标范围、目标范围分期分期 PTH目标范围目标范围钙、磷维持水平钙、磷维持水平Ca*P3期期35-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L