在高血压研究领域临床试验

1、2004年在高血压研究领域，继重要的大型临床试验VALUE、ACTION结果公布后，影响之大，令人瞩目的CAMELOT/NORMALISE研究的结果又在学界引起不小的轰动。年底，高血压里程碑研究ASCOT因苯磺酸氨氯地平组明显获益而提前结束。为贯彻循证医学的原则，重视高血压病的预防，并且在临床中充分使用具有充实的临床试验证据。对2004年公布的几项高血压治疗临床试验证据进行回顾和解读，具有重要的临床指导价值。     茬第14届欧洲高血压学会年会上公布的缬沙坦抗高血压长期应用评价(VALUE)，是迄今最大规模的抗高血压治疗研究之一。共有15245例50岁

2、或以上，曾受过或未受过降压治疗的高危高血压患者参与随机分组。治疗时间受事件驱动，试验持续到至少1450例患者发生主要终点事件（联合心源性死亡率和病患率）。患者接受为期46年的严格随访。     结果显示，氨氯地平和缬沙坦都降低了患者的血压，以氨氯地平的降压效果更明显，氨氯地平组和缬沙坦组分别为62%和56%的患者达到目标血压（140/ 90 mmHg，1mmHg0.133 kPa）。两组主要终点事件（心血管病发生率和死亡率无显著差异，氨氯地平组和缬沙坦组分别为10.4%和10.6%（P=0.49）；在次要终点方面，氨氯地平组在心肌梗死发生率较缬沙坦组低

3、19%（P0.02）。氨氯地平组在卒中发生率较缬沙坦组低15%（P0.08）。缬沙坦组在心力衰竭发生率较氨氯地平组低11%；缬沙坦组与氨氯地平组相比显著降低了糖尿病的新发生率达23%（P0.0001）。     VALUE试验第一次确定了缬沙坦在高血压治疗中具有与第三代钙离子拮抗剂（CCB）氨氯地平同样重要的地位，首次证实缬沙坦能够显著减低新发糖尿病的发病率，并有减少心力衰竭的趋势。VALUE试验在缬沙坦心力衰竭试验（Val-HeFT）和缬沙坦急性心肌梗死试验（VAUNT）基础上进一步确定了缬沙坦作为一线抗高血压药物的地位，增加了缬沙坦长期心脏保护作用的

4、证据。     在欧洲心脏病学大会上公布的另一个重要研究长效控释硝苯地平治疗冠心病研究（ACTION），该试验入选了接受-阻滞剂、硝酸酯等治疗的稳定型心纹痛患者，以及有下列任一项：心肌梗死病史、冠心病血管造影术（异常血管造影，经皮冠状动脉介入治疗冠状动脉旁路移植术），运动试验或放射性核素试验阳性（无心肌梗死病史，未做冠状动脉造影），总计7665 例。随机分入长效控释硝苯地平组和安慰剂组，平均随访4.9年。这些入选患者平均80使用-阻滞剂， 56使用了硝酸酯药物，63%使用了他汀类药物，22% 使用了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂

5、（ARB）。     结果显示，长效硝苯地平组与安慰剂组比较，收缩压下降了6mmHg,舒张压下降了3mmHg；新发生心力衰竭、冠状动脉造影或冠状动脉旁路移植术少于安慰剂组；任何死亡、心源性事件或血管手术，长效硝苯地平组少于安慰剂组（P0.0012)，但两组单独的心源性事件并无差异（P0.26)。长效硝苯地平组与安慰剂组的主要复合疗效终点无差别（P0.54)，主要安全终点无差别（P0.86）。     ACTION试验一经公布即引起人们关注的原因： 1995年Furberg进行的荟萃分析提出，CCB增加患者的心肌梗死

6、发生率和死亡率，造成认识上的混乱，引起社会的关注。ACTION试验结果显示了长效硝苯地平与安慰剂组的死亡、心肌梗死和卒中的发生率相似，说明 CCB在冠心病患者的治疗中具有卓越的安全性。目前冠心病的治疗是缓解症状（抗心绞痛药物）和改善病变进程。-阻滞剂、硝酸酯和CCB是最重要的三类抗心绞痛药物。ACTION研究提示，在最佳治疗基础上，长效 CCB显著降低稳定型冠心病患者的血管事件，即与动脉粥样硬化有关的事件降低11。而且使冠状动脉造影降低18%，冠状动脉旁路移植术降低21，提示长效CCB 还能显著减轻冠状动脉病变进程。ACTION结果为长效 CCB在抗心绞痛治疗中的应用提供了可靠证据，特别是对微

7、血管性痉挛和冠状动脉供血不足引起侧支循环血流减少的心肌缺血非常有利。长效硝苯地平显著减少血压升高亚组的一级终点事件达13%，这一结果在临床上有重要的指导价值。冠心病合并高血压在临床上非常常见，在这些患者应用长效硝苯地平是合理选择。     降压治疗对血压正常冠心病患者心血管事件的影响（CAMELOT/ NORMALISE）试验，是在血压正常（140/90mmHg）的冠心病患者中，比较苯磺酸氨氯地平、依那普利对降低血栓事件的影响及抗动脉粥样硬化作用。基线时血压平均值为129/78mmHg。研究结束时，苯磺酸氨氯地平组和依那普利组血压分别降低 4.8/2.5

8、mmHg和4.9/2.4mmHg(与安慰剂比较，两组 P均0.001）。主要和次要终点显示，氨氯地平与安慰剂比较，显著降低主要心血管事件31%（P=0.003）；减少冠脉血管重建27%（P0.003）；降低因心绞痛住院危险42（P=0.002）；对基线时行经皮冠状动脉介入治疗的患者，降低血管重建51（P0002）。依那普利与安慰剂比较，主要和次要指标均显示出减少事件的趋势，但无统计学差异。苯磺酸氨氯地平与依那普利比较，减少主要心血管事件19%（P0.10)；降低因心绞痛住院危险41%（P=0.003）；血管内超声显示，与基线相比，安慰剂组动脉粥样硬化有明显进展，依那普利组有进展趋势，苯磺酸氨氯

9、地平组则无进展趋势。在收缩压高于均值的亚组，苯磺酸氨氯地平有更显著的延缓动脉粥样硬化的作用。研究结论认为，苯磺酸氨氯地平可使血压正常的冠心病患者心血管事件进一步降低，依那普利治疗也有类似的趋势，但是幅度较小且无显著性；对于积极他汀类药物、-阻滞剂和阿司匹林治疗的冠心病患者，在原治疗方案中增加氨氯地平，可显著获益；氨氯地平可显著的延缓动脉粥样硬化斑块的进展。     CAMELOT/NORMALISE试验揭示：稳定型冠心病患者在已接受充分的现代治疗的基础上，再接受氨氯地平治疗，可进一步获得显著心血管益处；氨氯地平治疗稳定型心绞痛、冠心病，不仅适合于血压升高

10、的患者，而且适合血压不高且收缩压130mmHg的患者；该研究亚组分析表明，氨氯地平联合他汀类药物（阿托伐他汀）在治疗稳定型冠心病、改善预后方面有协同叠加作用，这为复方制剂Caduet（阿托伐他汀氨氯地平）的进一步研究和临床应用提供了重要的证据； 该试验首次提供了一个重要信息，即降压可降低动脉粥样硬化病变的进展，降压作用和幅度可能直接影响斑块的进程。因此，冠心病患者可能需要更低的血压来获得更多的益处。试验结果对HOPE和EU- ROPA试验强调ACEI降压以外作用的解释提出了挑战。该试验没有显示出阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压药物对预后影响有特殊的优势。   &#

11、160; 2004年12月8日，举世瞩目的大规模临床试验安哥拉-斯堪的那维亚心脏预后试验（AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial，ASCOT）因以氨氯地平为基础的降压治疗明显优于阿替洛尔，为此，ASCOT研究委员会宣布，提前终止试验。ASCOT研究纳入20000例伴至少有3个预先设定的心血管危险因素的高血压患者，比较氨氯地平±培垛普利与当前许多指南推荐的一线治疗方案-阻滞剂±利尿剂标准治疗，在减少心脏事件方面的差异。ASCOT研究首次阐明了新的氨氯地平± ACEI治疗方案在降低心血管事件、改善临床预后方面优于-阻滞剂±利尿剂标准治疗治疗方案。     总之，临床试验所获得的证据是制定临床指南的基础，为了使患者获得更好的治疗，我们必须按照临床指南的要求对患者进行临床干预。通过临床干预的效果临床证据，再修改和完善临床指南，这就是现代医学的模式。无论是迄今最大规模的抗高血压治疗研究之一的VALUE试验，确定了缬沙坦在高血压治疗中具有与第三代CCB氨氯地平同样重要的地位，并首次证实缬沙坦能够显著减低新