血管紧张素转化酶和中性肽链内切酶的双重抑制剂

1、血管紧张素转化誨和中性肽链内切酶的取重抑制剂133血管紧张素转化誨和中性肽链内切酶的取重抑制剂#血管紧张素转化誨和中性肽链内切酶的取重抑制剂#"鼻"和管紧张素转化酶和中性肽链内切酶的双重抑制剂予能刚,塗进舍/吴晓明(中国药科大学药物化学教研室，江苏南京210009)播 要：新型血管紧张素转化酶和中性肽链内切酶的双重抑制剂在作用机制上较单纯ACE抑制剂有一定的优越 性。它仃通过抑制ACE和NEP的活性而发挥降低血压增加体内ANP水平，促进尿钠排浪的作用。同时还具有 抑制心M肥厚,改善心、肾功能尊作用。因此ACE和NEP双重抑制刑为高血压和心衰的治疗开辟了一条新途轻。 本文简要

2、综述其药理作用机制、构敦关系和研究开发现状。关键词:醴戦空塑；£性肽锤空切酣;双重抑制剂;构效关系中 0B分类号:R972* .4文itt标识码:A文章编号:1001 - 5094(2(X)0)03 - 0133-04Dual Inhibitors of Angiotensin Converting Enzyme andNeutral EndopeptidaseLI Neng-gang, XU Jin yi. WIJ Xno-mrng(Department of Medianal Chemi戎ry China Pharmaceutical Umvtriry, Nanjing 2100

3、09Abstract: New dual ACE/NEP inhibitors are superior to single ACE inhibitors in their mechanism of action. They can decline blood pressure, raise the level of ANP and prexnote the urine Na* excreting from body by inhibiting the activity of ACE and NEP. They cin also relieve the myocardial hyperto-

4、phy and improve the cardionephric function In this repon, a number of new dual ACE/NEP inhibitors are reviewed, including their pharmacological effects, structure activity relationships and development status.Key words： Angiotensin converting enzyme; Neutral endopepticase; Dual inhibitor; Structure-

5、activity relationship血管紧张素转化誨和中性肽链内切酶的取重抑制剂#血管紧张素转化誨和中性肽链内切酶的取重抑制剂#血管紧张素II (angiotensin 口 AngU )在血压 调节及水和电解质的代谢中起着重要作用'在体 内，它在血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme, ACE)的作用下.由血管紧张素I (angiotensin I . Angl )转变而形成，故ACE抑制剂能 够有效抑制AngU的生成，起到降血压，治疗心衰等 作用，如卡托普利和依那普利已在临床应用多年。心钠素(atrial natriuretic pepti

6、de, ANP)是一种 具有强利尿、利钠、扩张血管和降低血压等作用的肽 类激素，能抑制Ai)gn所致的肾血管及其它血管床 和大动脉的收缩，还能作用于肾上腺皮质和肾小球 旁器，与肾素-血管紧张素-醛固酮系统相拮抗。环 鸟昔单磷酸(cGMP),脑钠素(BNP)和C型利尿钠 肽(CNP)是与心钠素高度同源的家族分了，其结构、 功能与心钠素相似。BNP的利尿、利钠、扩张血管 和降压作用均比AZP强C1,o ANPBNP和CNP的 代谢与中性肽链内切酶(neutral endopeptidase 24. 11, NEP)有关，研究表明NEP能够分解ANP、BNP 和CNP等肽类激索。由此可见,NEP的抑

7、制将 有助于提高体内ANP等促利钠激索的水平。另有 研究显示,ACE抑制剂和NEP抑制剂的联合使用 具有协同效应卩。寻找同时抑制ACE和NEP的 单一结构化合物分子已成为许多制药公司的研究方 向之一。一系列具有ACE和NEP双重抑制活性的 化合物已见报道，可望用于治疗高血压和心衰。1 ACE和NEP双重抑制剂的构效关系R厲ine等研究了不同化合物抑制ACE和 NEP活性的构效关系、建立了 ACE抑制的复合三 维模板以及NEP抑制的活性位点假想模型，可用来 区分不同化合物的抑制活性，指导新化合物的分了 设计。在这两种模型里，抑制化合物须采取不同的 分了构象。提示化合物分了中除了刚性结构部分，血管

8、紧张素转化誨和中性肽链内切酶的取重抑制剂#血管紧张素转化誨和中性肽链内切酶的取重抑制剂#收稿日撅 1999-09-13;修日期:2000-04-07血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑制剂#还须有柔性链部分。用CGS 28106(其ACE和NEP 的抑制Go值分别为40nmol几和48nmol/L)的酶 抑制模型(见下图)可说明抑制剂与酶的作用方式。血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑制剂#血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑制剂#(A)CGS 28106血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑制剂#血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑制剂135已知ACE抑制剂须具有三个结构特

9、征:锌离子 配位基团，酰胺里的按基和C-端竣酸。以结购特征 来区分ACE抑制剂的活性是不够的。采用作者建 立起的ACE抑制化合物的复合三维模板，可见CGS 28 106在活性位点与酶结合的分子构象(应变能为 10 KJ)与模板重合得非常好(團A) ,CGS 28 106的 苯环与酶的5位点产生疏水作用，可以预测它有强 的ACE抑制活性。NEP的抑制模型是模仿嗜热菌 蛋白Sl(thermolysin)的抑制模型而建立的(團B)c NEP抑制剂的结构包含:一个锌配位基团，一个疏 水基团，一个酰胺结沟或者替代物，末端竣酸也有利 于与酶的活性中心结合。根据假想模型，CGS 28106的苯环与酶的S/位

10、点作用，酰胺与&'位点 的Ar.Asn112形成氢键，靠近竣酸的按基与 Asn&形成一人氢纏，妓酸与S/位点作用(Arg20'、 Asn均指嗜热菌蛋白酶的氨基酸残基)。通过测 定CGS 28106与嗜热菌蛋白酶配合物的X-射线晶 体结构证实了这种作用方式。X-射线晶体结构还显 示CGS 28106的筑基与Zn2+成单齿配合，邻位按基 的氧没有参与配合。在这个摸型中,CGS 28106分 子的结构构象应变能为7 KJ,可以预测它也具良好 的NEP抑制活性c通过比较,发现在NEP的结合 位点S厂袋“(pocket)要比嗜热菌蛋白酶的袋” 更深更宽。这种NEP抑制模型

11、较成功地解释和预 测了抑制剂分子的活性。2研究开发中的ACE和NEP双直抑制剂2.1 OmapatrilatOmapatrilatC 1)是BMS公司开发的强效ACE go r 5 OwnJ/L) /NEP (】臥=8 Onmol/L)双重 抑制剂。目前正在进行用于高血压的III期临床 试验和治疗心衰的I!期临床试验。动物实验表明， 大鼠经口眼或注射给药，猴经口服给药后，有强而持 久的抑制Angl的作用。该药对低、中、高肾索高血 压大亂模型具有强效持久的抗高血压作用，能显著 增强外源性ANP对猴的促尿钠、尿ANP和cGMP 排泄作用。在I期临床试验中,36例正常血压受试者分别 接受该药(10,

12、25.50和75mg/d),第10天时平均动 脉压有明显下降。药后24小时内，血浆NEP被明 显抑制，尿ANP和血浆cGMP水平增加;血浆ACE 被抑制，血浆肾索的抑制也呈剂量依赖性。在对369例心衰病人进行的临床试验中,受试 者毎天用药1次，剂员分别为2.5, 5, 10, 20或 40tng,持续12周。结果显示,病人心率有滅慢的倾 向,心搏量得到改善并呈剂量依赖性,动脉压也呈剂 童依赖性降低，心脏指数没有变化。试验表明心衰 病人服用该药后有确切疗效。2.2 FasidotrilFasidotri)(2)是 aiatrioprilat 的口 服前药，由 Bio- project 公司开发。

13、Alatrioprilat(3)是强效 ACE仃C50 = 9.8nmol/L)和 NEP( 1(0 = 5. lnmol/IJ双重抑制 剂，而fasidotril抑制ACE和NEP的 心。值分别为 215nmol/L和13.7nmol/L,目前正处于U期临床试 验加。在动物实验中给转基因大鼠注射alatriopri- lat能降低血压，增强肾脏排尿、排钠和cGMP的排 泄，增加血浆ANP.cGMP和肾素水平，这些作用呈 剂量依赖性;可见fasidotril在降低血压同时能显著 改善肾功能。分别给予充血性心衰大鼠模型卡托普利 (10mg/kgt bid) Jasidotril(lOOmg/kg

14、.bid)和空白对 照剂，结果卡托普利和fasidotril均能显著减少心肌 肥厚。前者使右心室和心房的肥厚降低了 35%和 21%后者则均降低了 47%(PV0.05)。而且两药血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑制剂#血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑制剂#均能抑制左冠状动脉结扎所致心室ANP水平的升平明显降低。高。但与fasidotril比较，卡托普利可使血浆ANP水血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑制剂#血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑制剂#CH?- Rt.-H, R2:-ir血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑制剂#血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑

15、制剂#2- 3 SampatrilatSampatrilat(4)是 Roberts 公司从 Pfizer 公司接 受转让的 ACE ( Ki = 1. 2nmoi/L )和 NEP(Ki = 8nmoHJ双重抑制剂，正处于U期临床试验阶 段。给慢性容量超载的主动脉-腔静脉痿管大鼠 模型静脉注射candoxatrilat (NEP选择性抑制剂) 后，尿钠和尿cGMP的排泄迅速增加,但血压、肾小 球滤过率投有显著改变;静脉给予赖诺普利,可抑制 Angl的加压反应，但尿钠排泄和血压也没有明显变 化。但当给予sampatrilat后，则既抑制了 Angl的 加压反应,降低平均动脉压，又产生了持久的利

16、尿利 钠和cGMF的排泄作用。在fl期临床试验中,13例轻中度高血压用sam- patrilat后，呈现剂量依赖性的利尿及对ACE和 NEP的抑制作用,血压下降至少可维持24小时，血 浆绍30小时。2.4 MDL-100240MDL-100240(5)是 MDL-100173(6)的前药，可 口服。两者抑制ACE和NEP的Ki值分别为110, 0. 08mmol/L (MDL-100240和 0. 11,0. 08nmol/L (MDL-100173)o MDL-100240能显著增强外源性 ANP对麻醉大鼠的降压、利尿和利钠作用增强外 源性缓激孤的降压作用。而且，其和MDL-100173 均

17、能明显抑制Ang I的加压反应(。MDL-100240 由Hochest Marion Rousel公司开发，目前正处于 期临床试验6山。血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑制剂#血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑制剂#血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑制剂#血管紧张素转化陽和中性肽链内切醉的双重抑制剂1372.5 Z-13752AZ43752A(刀是由Zambon公司开发的强效ACE 和NEP双重抑制剂，其IQ分别为3.2nmol/L和 1.8nmol/I.0目前该药尚处I期临床试验阶段。该 药能降低自发性高血压大鼠和醋酸脱氧皮质酬-盐 性(DOCA-Salt)高血压大鼠的血

18、压;并可明显降低 狗血浆ACE活性，增加血浆和尿的ANP水平。该 药的绝对生物利用度为：大鼠61%,狗67%。该药 的I期临床试验显示了良好的安全性和耐受性，能 降低人体内ACE活性，增加血浆ANP、cGMP和尿 cGMP水平。2.6其它ER 32935(8)和 EMS -182657(9)亦具有良好的 ACE和NEP双重抑制活性，正处于临床前研究阶 段站、3结语ACE和NEP双重抑制剂在作用机制上较单纯 ACE抑制剂有一定的优越性。动物试验和临床试 验表明，它们通过抑制ACE和NEP的活性而发挥 降低血压，增加体内ANP水平，促进尿钠排泄的作 用，同时还具有抑制心肌肥厚，改善心、肾功能等作

19、用，因此ACE和NEP双重抑制剂为高血压和心衰 的治疗开辟了一条新途径。然而,NEP较ACE作 用的底物更多，例如胃泌素、神经降压素、生长抑素 等，作用机制更为复杂I，故由NEP抑制所造成的 这些激素水平的变化，其作用尚待进一步观察和阐 明。参考文織：1J徐晓利.马涓泉.医学生物化学：M 北京:人民卫生 出版社J998.914-9152 BMS°s new dual inhibitor for hypertension and heart failure J.Scrip. 1999,(2403):23.3 Pharm 1. Gcmzasles W. El Amerani AIK, e

20、t al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitor and neutral endopeptidase inhibitor on blood pressure and renal function in experirnentaJ hypertension J J Pharmacol Exp Ther 1993, 265:1339-1347.4J Seymour AA, Asaad MM, Lanoce VM, et al. Systemic hemodynamics, renal function and hormonal lev

21、els during inhibition of neutral endopeptidase 3. 4. 24. 11 and angiotensin converting enzyme in conscioixs dogs with pacing induced hear: fatlorej. J Phanriacol Exp Ther9 1993, 266:872-883.5 &gine B, Stephane DL, Colin MM» et al. Three-dimensional models of ACE and NEP inhibitors and their

22、 use in the design of potent dual ACE/NEP inhibitoisJ. J AmChem Soc 1996.118；823182496 Grad A> Leeson P, Cascaner J > et al Omapatrilat J Drugs Fut. 1999,24(3) ：269-277.-.7 Wegner Hirth DC、Knorr A. et al. Cardiorenal Consequences of dual angiotensin converting enzyme and neutral endopeptidase

23、24. 11 inhibition in transgenic rats with an extra geneJ. Hypertens Res 9 1996,(3):151459.8j Bralet J t Marie C. Mossiat C. et al. Effects of alatriopriL a mixed inhibitor of atriopqtidase and angiotensin 1-con verting enzyme > on cardiac hypertrophy and hoimonal responses in rats with myocardial infarction： oemparion with capcopri(J j. J Pharmacol Exp Ther, 1994»270 (1) : & 14.9 SampatriatJ . Phannaprojecu, 1998, May： a 46&10 J Kink JE> Wilkins MR. Renal effects o( concurrent en* dopeplidase 24.11 and ACE inhibition in the aortovemo- cava fistula rat J . Br J Pha