HBV相关肝硬化的治疗

1、TITLESPEAKERS NAME AND AFFILIATIONProfessor Ed Gane New Zealand Liver Transplant Unit HBeAg +veHBeAg -veCHB肝硬化肝硬化肝功能失代偿肝功能失代偿死亡死亡肝细胞癌肝细胞癌慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎(CHB)的病程进展的病程进展拉米夫定拉米夫定/阿德福韦阿德福韦拉米夫定拉米夫定HBV相关肝硬化的治疗目的相关肝硬化的治疗目的持续抑制病毒以达到以下目的持续抑制病毒以达到以下目的: 阻止病程进展阻止病程进展 预防肝衰竭预防肝衰竭 逆转肝脏纤维化逆转肝脏纤维化 改善生活质量改善生活质量临床终点研究临床终

2、点研究 Liaw YF, 2003年在年在 APDW 与与 AASLD上汇报上汇报研究目的研究目的- 在慢性乙肝相关肝硬化患者中比较拉米夫定在慢性乙肝相关肝硬化患者中比较拉米夫定 100mg/d 与安慰剂治疗对病程进展时间的影与安慰剂治疗对病程进展时间的影响响患者患者- 651 例有明确病毒复制以及肝硬化证据的慢例有明确病毒复制以及肝硬化证据的慢性乙肝患者参加，设定最长疗程性乙肝患者参加，设定最长疗程5年年研究中心研究中心- 41 个来自中国台湾、香港、大陆以及新加坡个来自中国台湾、香港、大陆以及新加坡、泰国、马来西亚、澳大利亚、新西兰和菲、泰国、马来西亚、澳大利亚、新西兰和菲律宾的临床中心加

3、入本研究律宾的临床中心加入本研究研究设计与结局研究设计与结局血清转血清转换换67例（例（10%）治疗后治疗后随访随访复发复发临床终点临床终点71例（例（11%）终止终止460例（例（71%）治疗后随访治疗后随访6个月个月对主要终点数据进行分析对主要终点数据进行分析 双盲治疗双盲治疗拉米夫定拉米夫定一年一年开放试验开放试验随访随访6个月个月脱落脱落53（8%）N=6512：1临床终点临床终点l疾病进展疾病进展Child-Pugh 评分上升评分上升 2自发性细菌性腹膜炎自发性细菌性腹膜炎肾功能不全肾功能不全 静脉曲张出血静脉曲张出血l肝细胞肝癌肝细胞肝癌由临床终点委员会评估由临床终点委员会评估 /

4、 确认确认在双盲治疗以及终止治疗后的随访中在双盲治疗以及终止治疗后的随访中发生的疾病进展发生的疾病进展 拉米夫定拉米夫定100mg 安慰剂安慰剂 风险比风险比 P (n=436) (n=215) (95% CI)病程进展病程进展总体情况总体情况34 (7.8%)38 (18%)0.45 (0.28-0.73)0.001 C-P 评分升高评分升高15 (3.4%)19 (8.8%)0.45 (0.22-0.90)0.023 肝细胞癌肝细胞癌17 (3.9%)16 (7.4%) 0.49 (0.25-0.99)0.047* 肾功能不全肾功能不全2 (0.5%)0- - 静脉静脉曲张出血曲张出血2

5、(0.5%)3 (1.4%)- -*如果第一年如果第一年5例肝细胞癌病例被排除例肝细胞癌病例被排除, 则则HR = 0.47; P = 0.052出现疾病进展的时间出现疾病进展的时间双盲治疗以及治疗后随访双盲治疗以及治疗后随访出现疾病进展出现疾病进展的比例的比例疾病进展的时间疾病进展的时间 (月月)安慰剂安慰剂 (n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n=436)p=0.001拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.0019%21%Child-Pugh 评分升高的时间评分升高的时间双盲治疗以及治疗后随访双盲治疗以及治疗后随访拉米夫定拉米夫定P=0.023出现疾病进展出现疾病进展的比例的比

6、例疾病进展的时间疾病进展的时间 (月月)安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 (n=215)ITT 人群人群拉米夫定拉米夫定 (n=436)p=0.00110%4%诊断诊断HCC的时间的时间双盲治疗以及治疗后随访双盲治疗以及治疗后随访安慰剂安慰剂 (n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436)诊断诊断HCC的比例的比例诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂P=0.047不不包括第一年的包括第一年的5个病例个病例: HR=0.47; P=0.05210%5%Excluding 5 cases in year 1: HR=0.47; p=0.052基线基线ALT 水平不影响水平不影响CHB

7、肝硬化病人肝硬化病人对拉米夫定的治疗应答对拉米夫定的治疗应答p=0.00723%17%16%14%6%12%5%0%0%10%20%30%40%5xULN(n=40)基线基线ALT水平水平出现临床终点的患者比例出现临床终点的患者比例%安慰剂安慰剂拉米夫定拉米夫定野生型野生型 (n=221)YMDD变异变异 (n=209) (49%)随机分组后时间随机分组后时间 (月月)0510152025061218243036YMDD变异与疾病进展的关系变异与疾病进展的关系疾病进展疾病进展（%）安慰剂安慰剂 (n=215)YMDD变异变异 野生型野生型安慰剂安慰剂5%13%21%从从 NUCB4006 得出

8、的结论得出的结论l拉米夫定阻止了慢性乙肝肝硬化患者的疾病进展 (p=0.001)l拉米夫定降低了 HCC 的发生率(p=0.047) lHBeAg(+) 与与 HBeAg(-) 患者均受益患者均受益lALT 升高与正常患者均受益l拉米夫定治疗 3 年的安全性与耐受性良好l治疗愈早获益愈多在失代偿前开始治疗在失代偿前开始治疗 (CP score 6) lYMDD 变异的发生降低了治疗获益度拉米夫定治疗拉米夫定治疗 HBV 相关肝硬化相关肝硬化(1) 何时开始何时开始HBV DNA104 copies/ml密切监测密切监测检测检测 HBV DNAHBeAg -veALT104 copies/ml

9、HBsAg+肝硬化患者肝硬化患者确认有病毒复制确认有病毒复制ALT1 x ULN开始拉米夫定治疗开始拉米夫定治疗 100mg/day开始拉米夫定治疗开始拉米夫定治疗 100mg/day拉米夫定治疗拉米夫定治疗 HBV 相关肝硬化相关肝硬化(2) 监测监测HBV相关性肝硬化治疗中监测相关性肝硬化治疗中监测拉米夫定拉米夫定 100mg/天治疗天治疗1ALT 稳定稳定ALT 升高升高23确认对拉米夫定确认对拉米夫定耐药耐药无拉米夫定无拉米夫定耐药耐药HBV相关性肝硬化治疗中监测相关性肝硬化治疗中监测-1lALT, 胆红素, PT以及白蛋白水平: 在 0, 1 和 3个月时随访，然后每3个月一次l在H

10、BeAg+ 病人中 每6个月检查一次HBeAg 与 HBeAb lAFP 和/或腹部超声检查每半年检测一次lHBV DNA 定量检测在技术可靠，经费允许情况下每3个月检测一次 HBV DNA 定量检查可早于发生ALT上升与失代偿而检测出病毒耐药HBV相关性肝硬化治疗中监测相关性肝硬化治疗中监测拉米夫定拉米夫定100mg/天治疗天治疗1ALT 稳定稳定ALT 升高升高23确认对拉米夫定确认对拉米夫定耐药耐药无拉米夫定耐药无拉米夫定耐药HBV相关性肝硬化治疗中监测相关性肝硬化治疗中监测- 2 (ALT 升高升高)l排除依从性差的因素l排除引起肝脏毒性的因素排除引起肝脏毒性的因素 草药 新药 药瘾或

11、酒精过量l 考虑拉米夫定耐药考虑拉米夫定耐药 条件许可 HBV DNA 定量检测 条件许可 YMDD 分析HBV相关性肝硬化治疗中监测相关性肝硬化治疗中监测拉米夫定拉米夫定100mg/天治疗天治疗1ALT 稳定稳定ALT 升高升高23确认对拉米夫定确认对拉米夫定耐药耐药无拉米夫定耐药无拉米夫定耐药HBV相关性肝硬化治疗中监测相关性肝硬化治疗中监测- 3 (确认耐药确认耐药)1.前前6个月每月检查个月每月检查ALT, 胆红素胆红素, PT 以及白以及白蛋白水平，然后每蛋白水平，然后每3个月一次，或按临床个月一次，或按临床需要进行检查需要进行检查2.加用阿德福韦加用阿德福韦3.若发生失代偿，建议推荐病人到肝病专科诊若发生失代偿，建议推荐病人到肝病专科诊所就诊考虑是否需要肝脏移植所就诊考虑是否需要肝脏移植 拉米夫定治疗拉米夫定治疗 HBV 相关肝硬化相关肝硬化HBeAg +ve肝硬化肝硬化HBeAg ve肝硬化肝硬化无血清转换无血清转换血清转换血清转换(HBeAg 消失消失/获得获得 HBeAb)拉米夫定拉米夫定100mg/治疗治疗继续治疗继续治疗 6个月个月终止治疗终止治疗停药后停药后3个月内，每月监个月内，每月监测测 HBeAg/eAb, ALT, 胆胆红素红素, PT 及白蛋白，之后及白蛋白，之后每每3个月监测一次个月监测一次继续