第十二章 核苷酸代谢

1、12 本章主要内容本章主要内容 概述概述 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢3 第一节第一节 概述概述一、一、 核苷酸的功能核苷酸的功能1. dNTP1. dNTP是合成是合成DNADNA的原料；的原料；2. NTP2. NTP是合成是合成RNARNA的原料；的原料； UTPUTP、CTPCTP、GTPGTP分别参与分别参与GnGn、磷脂和、磷脂和PrPr合成；合成；4. ATP4. ATP直接供能者；直接供能者；5. AMP5. AMP参与合成多种辅酶：参与合成多种辅酶： （ HSCoAHSCoA、FADFAD、NADNAD+ +、NADPNADP+ + ）6

2、. cAMP6. cAMP、cGMPcGMP作为激素的第二信使作为激素的第二信使4二、核酸的消化二、核酸的消化 嘌呤碱嘌呤碱碱基碱基 嘧啶碱嘧啶碱（A、G）（C、U / T）戊糖戊糖核糖核糖（R）脱氧核糖脱氧核糖（dR）5第第 二二 节节 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的分解一、嘌呤核苷酸的分解 GMPGMP、AMP AMP 黄嘌呤（黄嘌呤（X X）、次黄嘌呤（）、次黄嘌呤（I I） （人体内）（人体内）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 尿酸尿酸6AMP GMP IMP7嘌呤核苷酸分解过程嘌呤核苷酸分解过程 (X)(I)8 核酸摄入量过多核酸摄入量过多 分解加强等分解加强等血中尿酸血中

3、尿酸 痛风症痛风症肾结石肾结石正常人血浆尿酸：正常人血浆尿酸：0.120.36mmol/L910（一）（一）痛风症的治疗机制痛风症的治疗机制11二、二、 嘧啶核苷酸的分解嘧啶核苷酸的分解 CMP/ UMP U-U-NHNH3 3 COCO2 2 + - + -丙氨酸丙氨酸 dTMPT- T- NH3 CO2 + -氨基异丁酸氨基异丁酸12 嘧啶核苷酸的分解过程嘧啶核苷酸的分解过程13临床意义临床意义l当摄入当摄入DNADNA丰富的食物后，或经化疗、放疗的癌症患丰富的食物后，或经化疗、放疗的癌症患者，体内者，体内DNADNA分解增强，尿中的分解增强，尿中的氨基异丁酸排量增氨基异丁酸排量增多。故检

4、测尿中的多。故检测尿中的氨基异丁酸氨基异丁酸含量对含量对监测放射性损监测放射性损伤伤有一定的临床指导意义。有一定的临床指导意义。14第三节第三节 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢（两条途径）（两条途径）1） 从头合成途径从头合成途径 (肝、小肠黏膜、胸腺肝、小肠黏膜、胸腺) aa、“-C”、CO2等等R-5-P 一系列酶促反应一系列酶促反应2 2） 补救合成途径补救合成途径（脑、骨髓）（脑、骨髓）嘌呤或嘧啶碱基嘌呤或嘧啶碱基 R-5-PR-5-P PRPP核苷酸核苷酸核苷酸核苷酸15 一、一、 嘌呤核苷酸的合成嘌呤核苷酸的合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成天冬氨酸天冬氨酸

5、谷谷 氨氨 酰酰 胺胺甘氨酸甘氨酸CO2甲酰基甲酰基（一碳单位一碳单位）甲炔基甲炔基（一碳单位一碳单位） 1. 原料原料 嘌呤环原料嘌呤环原料 核糖核糖5P 磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径16 AMPR-5-P PRPP IMP R-5-P PRPP IMP GMP 1) R-5-P 1) R-5-P 5-5-磷酸核糖磷酸核糖 2) PRPP 2) PRPP 磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸 3) IMP 3) IMP 次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸 4) AMP 4) AMP 腺苷酸腺苷酸 5) GMP 5) GMP 鸟苷酸鸟苷酸 ATP 各种原料各种原料* 2. 从头合成过程从头合成过程（三阶段）（三

6、阶段）17（1） 5磷酸核糖磷酸核糖1焦磷酸焦磷酸（PRPP）的生成的生成POH2COH OH OH O-P-O-PPOH2C OHOH O O O PRPP激酶激酶 ATP AMP R-5-P 15 15 PRPP18（2） 次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸（ IMP）的合成的合成 （10步反应）步反应） + 各种原料各种原料PRPP(Asp、-C、Gln、Gly、CO2)19嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMPIMPOH20（3 3） 腺苷酸腺苷酸（AMPAMP）和鸟苷酸和鸟苷酸（GMPGMP）的生成的生成IMPAMPGMP（黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸）21 嘌呤核苷酸的从头合成过程嘌呤

7、核苷酸的从头合成过程( (小结小结) ) AspAsp AMPR-5-P PRPP IMP R-5-P PRPP IMP XMPXMP GMP ATPGln+ 各种原料各种原料AMP / GMP ATP / GTP作为作为RNA合成原料合成原料 ATP ATP 磷磷 酸酸 化化22（二）（二） 嘌呤核苷酸的补救合成嘌呤核苷酸的补救合成 腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤腺嘌呤 PRPP AMP + PPi 次黄嘌呤次黄嘌呤/鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤鸟嘌呤 PRPP GMP + PPi 次黄嘌呤次黄嘌呤/鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤次黄嘌呤

8、PRPP IMP + PPi23补救合成的生理意义补救合成的生理意义n 节省能量和一些氨基酸的消耗节省能量和一些氨基酸的消耗n 脑、骨髓等只能进行补救合成脑、骨髓等只能进行补救合成n HGPRT缺陷缺陷自毁容貌征自毁容貌征hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase24 由于基因缺陷而导由于基因缺陷而导致致HGPRT完全缺失的患完全缺失的患儿，表现为儿，表现为自毁容貌症自毁容貌症。 生长发育迟缓，强迫生长发育迟缓，强迫性痉挛，舞蹈样手足徐性痉挛，舞蹈样手足徐动，自咬嘴唇，手指致动，自咬嘴唇，手指致残，智力低下。残，智力低下。25（三）（三） 嘌呤

9、核苷酸合成的抗代谢物嘌呤核苷酸合成的抗代谢物 机理：机理： 竞争性抑制竞争性抑制或或以假乱真以假乱真方式干扰或阻断嘌方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，进而阻断核酸和蛋白质的生呤核苷酸的合成代谢，进而阻断核酸和蛋白质的生物合成。物合成。 抗代谢物：抗代谢物：在化学结构上与正常代谢物相似在化学结构上与正常代谢物相似 能够竞争性拮抗正常代谢过程的物质能够竞争性拮抗正常代谢过程的物质 antimetabolite261. 嘌呤类似物嘌呤类似物 6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等 其中其中6MP结构类似于次黄嘌呤结构类似于次黄嘌呤2. 氨基酸类似物

10、氨基酸类似物 氮杂丝氨酸（氮杂丝氨酸（Azas）、）、6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸等氧正亮氨酸等 其中其中Azas结构类似于谷氨酰胺结构类似于谷氨酰胺抑制嘌呤核苷酸合成的抗代谢物抑制嘌呤核苷酸合成的抗代谢物27 次黄嘌呤（次黄嘌呤（I） 6-巯基嘌呤（巯基嘌呤（6MP） 6MP结构类似于次黄嘌呤，进入体内经转化为结构类似于次黄嘌呤，进入体内经转化为6巯巯基嘌呤核苷酸后，可从多个位点抑制基嘌呤核苷酸后，可从多个位点抑制AMP和和GMP的合成。的合成。28 Azas结构类似于谷氨酰胺，可干扰结构类似于谷氨酰胺，可干扰Gln提供提供氨基，进而抑制核苷酸的合成。氨基，进而抑制核苷酸的合成。29 AMP

11、 AMP A AR-5-P PRPP IMP R-5-P PRPP IMP XMPXMP GMP GMP G G 6-MP （-）（-） （-） PRPP PRPP AzasGln（-）*6-MP和和Azas的抑制作用的抑制作用 （从头合成途径）（从头合成途径） （补救合成途径）（补救合成途径）30 嘧啶核苷酸的合成嘧啶核苷酸的合成 从头合成途径从头合成途径补救合成途径补救合成途径31 嘧啶环原料嘧啶环原料 1. 1. 原料原料（一）（一） 嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成 戊糖磷酸途径戊糖磷酸途径 R-5-P32 GlnGln Asp Asp 嘧啶环嘧啶环 UMP UMP CTP C

12、O2 1 1） UMP UMP 尿苷酸尿苷酸2 2） CTP CTP 三磷酸胞苷三磷酸胞苷 （乳清酸）（乳清酸） R-5-P（PRPP）2. 从头合成过程从头合成过程（三阶段）（三阶段）33（1） 乳清酸乳清酸 （含嘧啶环）（含嘧啶环）的合成的合成34（2） 尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸（UMP）的合成的合成乳清酸乳清酸乳清酸乳清酸脱羧酶35（3） 三磷酸胞苷三磷酸胞苷（CTP）的生成的生成36 嘧啶核苷酸从头合成（小结）嘧啶核苷酸从头合成（小结）1） Gln PRPP PPi CO2 乳清酸乳清酸 UMP Asp2） UMP UDP UTP CTP（嘧啶环）（嘧啶环）Gln ATP ATP 3)

13、 UTP、CTP 作为作为RNA合成原料合成原料37（二）（二） 嘧啶核苷酸的补救合嘧啶核苷酸的补救合成成嘧啶嘧啶 + + PRPP 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 + + PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶 嘧啶核苷嘧啶核苷 + + ATP嘧啶核苷激酶嘧啶核苷激酶 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 + ADP脱氧胸苷脱氧胸苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶dTMP + ADP* 胸苷激酶胸苷激酶: 正常组织中活性低，肿瘤组织中活性高正常组织中活性低，肿瘤组织中活性高38*脱氧胸苷脱氧胸苷可通过可通过胸苷激酶胸苷激酶催化生成催化生成dTMPdTMP胸苷激酶在正常肝组织中活性很低，胸苷激酶在正常肝组织中活性很

14、低，恶性肿瘤恶性肿瘤组织组织中其活性明显升高，并与恶化程度有关。中其活性明显升高，并与恶化程度有关。 胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶dTMP +ADP39三、三、 脱氧核苷酸的合成脱氧核苷酸的合成（一）（一） 脱氧核苷二磷酸脱氧核苷二磷酸（dNDP）的合成的合成 (在核苷二磷酸水平上脱氧还原而生成在核苷二磷酸水平上脱氧还原而生成)40（二）（二） 脱氧胸苷酸脱氧胸苷酸（dTMPdTMP）的合成的合成412） dUDP dUMP dTMP N5, N10 - CH2 - FH4 脱氧核苷酸合成（小结脱氧核苷酸合成（小结 ）1) NDP dNDP 脱氧还原脱氧还原3） d

15、NDP / dTMP dNTP / dTTP作为作为DNA合成原料合成原料 磷酸化磷酸化ATP42（三）（三） 嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的抗代谢物1. 嘧啶类似物嘧啶类似物 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-FU）2. 叶酸类似物叶酸类似物 氨基喋呤、氨甲喋呤氨基喋呤、氨甲喋呤(MTX)3. 阿糖胞苷阿糖胞苷（Ara-C）435-FU FdUMP, 其结构与其结构与dUMP类似类似 胸腺嘧啶（胸腺嘧啶（T） 5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶（5-FU） FdUMP与与dUMP相互竞争，抑制相互竞争，抑制胸苷酸合酶活胸苷酸合酶活性性，进而阻断，进而阻断dTMP乃至乃至DNA的合成。的合成。44NNNNOHNH

16、2CH2NHOC-NH-CH-CH2-CH2-COOHCOOHNNNNNH2NH2CH2NHOC-NH-CH-CH2-CH2-COOHCOOH叶 酸氨 基 喋 呤 氨基喋呤能竞争性抑制二氢叶酸还原酶氨基喋呤能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻断阻断FH4的形成，进而抑制的形成，进而抑制dTMP乃至嘌呤核苷酸的合成。乃至嘌呤核苷酸的合成。45 5-FU和和氨基喋呤氨基喋呤的抑制作用的抑制作用dUMP dTMP dTMP合酶合酶N5, N10-CH2-FH4 FH2 5-FU 5-FdUMP FH2还原酶还原酶 氨基喋呤氨基喋呤 ()（）（）46 阿糖胞苷（阿糖胞苷（Ara-C）是改变了核糖结构的核苷）是改变了核糖结构的核苷类似物。类似物。 CDP dCDP()47核苷类似物核苷类似物 阿糖胞苷阿糖胞苷(Ara-C)CDP dCDP CDP dCDP dCT