中医药治疗支气管哮喘作用机制研究近况_封继宏

1、10刘华公,王虹醒脑开窍针刺法治疗中风后遗症126例临床报道J中国针灸,2002,11(4:1211段美志,李向荣醒脑开窍法并夹脊刺治疗中风后偏瘫痉挛状态J针灸临床杂志,2008,24(10:7912曹辰虹,赵建国针刺椎体交叉区预防中风痉挛状态的临床观察J中西医结合心脑血管病杂志,2007,5(11:1050105113蒋戈利,石学敏,张存生,等“醒脑开窍”针刺法治疗假性延髓麻痹的临床及实验研究J中医中药,1992,3:16817114杨志新,石学敏醒脑开窍针刺法治疗中风疗效与安全性的系统评价J中国针灸,2007,27(18:60160815Guo WP,Wang J,Li RX,et alN

2、europrotective effects of neuregulin1in rat modles of focal cerebral ischemiaJBrain Res,2006,1087:18018516石学敏脑卒中与醒脑开窍M北京:科学出版社,200717Xu Z,Jiang J,Ford GNeuregulin1is neuroprotective and attenuates收稿日期:20100914基金项目:“十一五”国家科技支撑计划资助项目(2007BAI20B0801;天津市科技攻关计划重大科技项目(05YFGDSF02200;天津市高等学校科技发展基金项目(2004030

3、7作者简介:封继宏(1979,男,河北平山人,博士研究生,研究方向:中西医结合防治呼吸系统疾病及中医证候学。inflammatory responses induced by ischemic strokeJBiochem Bio-phys Res Commun,2004,322:44044618Xu Z,Ford GD,Croslan DR,et alNeuroprotection by neuregulin1following focal stroke is associated with the attenuation of ischemicinduced proinflammatory

4、 and stress gene expressionJNeurobiolDis,2005,19:46147019关玲,石现,杜元灏针刺对急性梗塞大鼠脑微循环灌注状态的影响J针刺研究,2002,27(1:293220关玲,杜元灏针刺对局灶性脑梗死大鼠软脑膜微血管自律运动的影响J天津中医药,2006,23(3:20921021杜元灏,翟娜,石学敏针刺治疗急性脑缺血的微血管机制研究J针刺研究,1998,23(4:27527722孙冬玮,杜元灏,石磊,等电针“水沟”对脑梗死大鼠脑动脉血管内三磷酸肌醇及二酰基甘油含量的影响J针刺研究,2008,33(6:39239623杜元灏,李晶,石磊,等针刺干预脑

5、梗死侧枝循环重建的分子机制研究J天津中医药,2009,26(4:29824Kosugi T,Kawahara K,Tanaka M,et alNeuron is the primary targetof Ca2+paradoxtype insultinduced cell injury in neuronJas-trocyte cocultures,2008,52(45:88789625Venkata PN,Anchal G,Ram REndoplasmic Reticulum Stress PlaysCritical Role in Brain Damage After Cerebral I

6、schemicJReperfu-sion in RatsJNeurotoxicity Research,2010,17(2:189202中医药治疗支气管哮喘作用机制研究近况封继宏,刘恩顺,指导:孙增涛(天津中医药大学第二附属医院,天津300150关键词:支气管哮喘;中医药;机制中图分类号:R25612文献标识码:A文章编号:10001719(201106124303支气管哮喘是世界范围内严重影响公众健康的慢性疾病之一,其患病率和死亡率随环境恶化等因素在逐年上升。由于哮喘具有反复发作和进行性加重的病理特点,对患者本人的健康、生存质量造成严重威胁,同时也成为患者和社会的重要经济负担。在我国,中医药

7、在治疗支气管哮喘中积累了两千余年的经验,发挥了重大作用,近年来随着现代医学对哮喘发病机制研究的不断深入,中医药防治哮喘的作用机理也逐渐被认识,本文从中医药对哮喘气道炎症、免疫功能、神经因素、气道反应性、气道重塑的影响等方面对近年的研究进展总结如下。1抑制气道炎症支气管哮喘是由多种细胞和细胞组份参与的气道慢性炎症性疾病,这种慢性炎症导致气道高反应和气道重塑,是引起哮喘反复发作的主要原因。朱慧华等1观察到哮喘缓解期患儿外周血嗜酸性粒细胞绝对计数(EOS、血清免疫球蛋白E(IgE、血清白细胞介素4(IL4、白细胞介素5(IL5等的含量增高,使用辛苍汤治疗后EOS、IL5浓度明显下降,治疗组第1秒钟用

8、力呼气容积(FEV1明显改善,优于对照组(P0.05。薛汉荣等2观察到支气管哮喘缓解期患者痰液EOS、干扰素(IFN、IL5和嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP增高。认为益气温阳护卫汤可能通过降低ECP水平,调节辅助性T淋巴细胞(Th Th1/Th2细胞功能,减轻气道炎症反应。曲政海3通过动物实验发现雷公藤可以通过降低肺泡灌洗液(BALF中淋巴细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸粒细胞数目以及肺组织中核转录因子B(NFB、基质金属蛋白酶9(MMP9及其抑制剂1(TIMP 1的阳性细胞百分数来抑制哮喘大鼠的气道炎症和纤维化。杨季国等4发现平喘号可降低哮喘小鼠体内炎性细胞,尤其是嗜酸性粒细胞的浸润;降低白介素

9、4的分泌,在一定程度上缓解气道高反应性和气道反应性炎症,进而抑制哮喘发作。胡作为、郝月琴56也通过动物实验发现中药通过诱导或促进T淋巴细胞凋亡来实现调节哮喘T淋巴细胞免疫功能、抗气道炎症的作用的。总之中医药通过减轻炎性细胞浸润,降低炎性介质含量来达到抑制气道炎症的目的。2调节免疫功能近年来,支气管哮喘的免疫学研究取得了较大进展,发现支气管哮喘的主要免疫学改变是Th1/Th2的失衡,即Th2反应增强,而Th1反应减弱,从而导致嗜酸性粒细胞增殖、活化和气道浸润,造成慢性气道炎性反应。因此调节机体免疫状态来抑止抑制气道炎症作用将是一种新的方向。目前在有关Th1/Th2失衡的研究中多以IFN代表Th1

10、类细胞因子,以IL4代表Th2类细胞因子。Horwitz等曾用中医的“阴阳平衡”来比喻过敏性疾病中IFN和IL4之间的关系,认为过多的IL4或IFN缺乏可以引发IgE反应,相反,增加IFN浓度或降低IL4的水平则可抑制上述过程7。张颖8观察30例哮喘缓解期患者外周血T淋巴细胞亚群分别水平并与中医中药治疗后进行对照。发现哮喘患者缓解期存在不同程度的虚证,通过T淋巴细胞亚群状态的检验发现,哮喘缓解期患者普遍存在着T淋巴细胞亚群平衡失调的状态,通过中医药干预CD+3和CD+4明显升高,患者发作次数减少。周世良9用中药哮喘固本丸治疗哮喘患者,治疗前后进行血液可溶性白介素受体(SIL2R、可溶性性白介素

11、4(IL4R检测,以观察其免疫调节作用。发现哮喘固本丸能显著改善患者临床症状,且在用哮喘固本丸前后,IL4R有明显变化(P0.05,而SIL2R变化不明显。胡作为10通过动物实验观察中药止哮平喘方对哮喘豚鼠模型Th1/Th2细胞的影响,发现哮喘模型组CD+4T细胞高于正常对照组(P0.05;中药大剂量组CD+4T细胞显著降低(P0.05、CD+8T细胞与正常对照组无明显差异(P0.05。哮喘模型组T淋巴细胞凋亡率显著低于正常对照组(P0.01;中药大剂量组T淋巴细胞凋亡率显著增加(P0.05。认为中药止哮平喘方可降低CD+4细胞数量,具有抗气道炎症作用,其诱导T淋巴细胞凋亡可能是主要机制之一。

12、壮健、吕小华、张莉等1113通过动物实验发现中医药可以将动物模型中以IL4升高为主的Th2优势逆转为以IFN为主的Th1优势,纠正哮喘Th1/Th2失衡,进而减轻哮喘豚鼠的气道炎症,缓解哮喘的症状或减少哮喘的发作,达到防治哮喘甚至长期缓解的目的。3调整神经失衡半个世纪以前,人们一直认为哮喘是由于神经机制失调所致。此后,免疫学与炎症介质发病学说逐渐占优势。随着呼吸道广泛存在神经肽网的发现,又重提神经异常发病机制,认为气道的炎症反应可影响神经和神经肽调节机制,而神经机制反过来又影响炎症反应14。张文彭等15发现宣肺健脾益肾针刺法对支气管哮喘患者肺功能与心率变异性改变有显著即刻效应,其作用机理可能与

13、机体植物神经调节作用的改善有关。沈虹等16通过试发现,穴位贴敷和针刺治疗均使哮喘患者症状减轻的同时,血浆P物质(SP下降,血管活性肠肽(VIP升高,与治疗前比较有显著性差异。提示穴位贴敷和针刺治疗对哮喘气道的神经源性炎症具有抑制作用。符文彬等17通过临床试验观察眼针控制哮喘急性发作疗效。发现眼针组临床控制率、显效率均高于体针组(P0.01,与药物组无显著差异(P0.05;治疗后患者的血浆环磷腺苷(cAMP含量、cAMP/cGMP比值提高,血浆环鸟苷酸(cGMP含量降低,提示眼针与体针、药物一样,可提高患者的交感神经兴奋性,增强肾上腺皮质功能,从而解除支气管痉挛。4降低气道反应性气道高反应性(B

14、HR是指气道对各种刺激(物理、化学或药物等所表现的非特异性过高反应,是哮喘病主要的病理生理学特征。目前普遍认为炎症是导致BHR最重要的机制之一,其他神经、遗传、气道重建等也可引起气道反应性的改变14。薛汉荣18应用美加公司AutoboxDL肺功能机,以磷酸组胺为激动剂,检测第1秒用力肺活量下降20%的磷酸组胺浓度(PC20FEV1,发现支气管哮喘缓解期患者气道反应性较高,益气温阳护卫汤具有明显降低哮喘患者气道反应性的作用,其可能通过减轻气道炎症实现。罗社文19等运用运用日本Chest公司的AstographTCK6100H 型气道反应性测定仪对120例咳嗽变异性哮喘患者进行非特异性气道反应性测

15、定。发现反映气道敏感性的最低反应阈值(Dmin很低、而反映气道反应性的传导率下降斜度(SGrs却很高。经疏风宣肺法中药治疗后Dmin明显升高,SGrs明显下降。表明疏风宣肺法具有良好的抗变应性炎症(AAI和降低气道高反应性(BHR的综合作用,其治疗咳嗽变异性哮喘的有效作用环节就是提高气道对乙酰甲胆碱的反应阈值,降低气道的高反应性。张建军等20通过动物实验,发现双龙胶囊可明显降低哮喘大鼠PEF,Fev0.2,Fev0.2/ FVC,降低哮喘大鼠BALF中嗜酸性粒细胞含量,和脾脏中CD+4、CD+8含量。认为双龙胶囊可抑制炎性细胞渗出,减轻气道炎症并参与机体免疫调节,从而抑制哮喘大鼠气道高反应,改

16、善呼吸功能。包兆胜等21通过动物实验发现脾虚证哮喘小鼠的气道高反应性、BALF 中的嗜酸性粒细胞数目,肺组织嗜酸性粒细胞炎性病理变化以及脾脏指数与单纯哮喘小鼠比较有明显差异(P0.05。隐孔菌发酵物(CVFS能明显改善单纯哮喘小鼠和脾虚证哮喘小鼠由乙酰甲胆碱(MCH诱导的气道高反应性,减少BALF中的嗜酸性粒细胞数目,以及改善肺组织嗜酸性粒细胞炎性病理变化,而对脾虚证哮喘小鼠作用更为明显。5改善气道重塑哮喘气道重塑在慢性哮喘的病理生理中非常重要,决定着诸多哮喘的临床表现22。刘鑫等23在动物实验中采用图像分析软件,测量哮喘豚鼠支气管管壁面积、平滑肌面积和平滑肌细胞,经管腔内周长(Pi标化后,结

17、果提示,模型组管壁面积(WA/Pi、平滑肌面积(SMCA/Pi分别较正常组显著增加,平滑肌细胞数(N/Pi也高于正常组,表明在模型组有明显的气道重塑,不但有肥大,而且增生也明显。柴朴汤组与模型组相比,WA/Pi、SMCA/Pi、N/Pi的值明显降低,说明柴朴汤能抑制气道重塑,推测可能与抑制了炎性细胞的浸润、诱导细胞凋亡有关。李竹英等24通过动物实验亦发现平喘丸可抑制气道壁和平滑肌厚度的增加,干预气道重塑。上皮下胶原沉积及纤维化是哮喘气道重建的典型特征,王文建、王三萍等2526通过动物实验发现川芎嗪、姜黄素等可抑制哮喘的气道胶原沉积,而在延缓气道重建中起重要作用,其作用可能是通过抑制转化生长因子

18、1(TGF1的表达来实现。吴银根、王丽新2728通过动物实验发现MMP/TIMP比例失衡,比值下降,是哮喘气道重塑的一个重要因素。止喘胶囊能显著抑制TIMP1的高表达,减少气道壁厚度和胶原沉积,从而阻抑气道重塑的发生和发展。同时止喘胶囊通过下调哮喘大鼠气道Smad2mRNA,上调Smad7mRNA的表达,阻断TGF1的信号传导,从而阻断哮喘气道重塑的发展。惠萍29等发现小青龙汤可通过抑制气道平滑肌内皮素1 (ET1的分泌,阻止基层细胞增生和平滑肌增厚,从而阻断气道重塑,缓解哮喘症状。气道重塑的程度与哮喘病情的严重性密切相关,严重气道重塑的哮喘患者常对糖皮质激素不敏感。因此,哮喘气道重塑是未来开

19、发治疗哮喘药物的重要靶标,逆转哮喘气道重塑过程的药物在哮喘治疗中将起关键作用22。最新研究认为30哮喘中气道血管生成/血管重构与气道重塑有一定关系,而且有研究提示慢性气道炎症中的血管异常可先于广泛的组织学重构之前,因此通过调节哮喘中气道血管生成/血管重构的治疗可能会更好的改善哮喘气道内的慢性炎症反应,阻止气道重塑。6评价与展望综上所述,中药防治支气管哮喘作用机制的研究在不断深入,方法也在不断多样化,已深入到分子、细胞水平,涉及哮喘发病机制的多个环节。中药的成分非常复杂,组方更是如此,不可能用一两种机制就将其作用解释清楚,而哮喘本身也是一种多因素、多环节的疾病,治疗中需要标本兼治,整体调节方能奏

20、效,这也是中医药治疗的特色所在。中医药治疗哮喘的临床和实验研究已经取得了可喜的成绩,然而也存在不少问题,如部分临床研究性文献诊断、纳入和排除标准不明确,缺乏公认的疗效判定标准,影响其结论的可信度。第二对单方或单味中药及其有效部位、有效单体的研究不多。而穴位帖敷及“冬病夏治”的实验研究尚欠缺,这在治疗支气管哮喘中大有潜力;第三,符合中医哮病的病因和病机的哮喘动物模型尚缺,无法明确阐释中医证与现代医学发病指标的相关性,故其动物实验所说明的问题有很大的片面性。对于其作用机制的研究仍有待于进一步提高,应充分利用现代医学技术和检测手段如诱导痰、支气管肺泡灌洗、分子生物学技术及基因技术,引入循证医学的方法

21、,重视随机对照试验和非随机对照研究的系统评价,进一步提高临床疗效,阐明其作用机制。参考文献1朱慧华,陈燕萍,虞坚尔,等辛苍汤对小儿支气管哮喘缓解期慢性气道炎症的治疗作用J中西医结合学报,2005,3(1:23272薛汉荣,洪广祥,程光宇益气温阳护卫汤对缓解期哮喘患者气道反应性的影响及作用机理研究J中国医药学报,2004,19(8:4774803曲政海,谢宁,刘小梅,等雷公藤对哮喘大鼠气道炎症及重塑影响的研究J中国中西医结合急救杂志,2007,14(1:26284杨季国,叶万敏,应华忠,等平喘号对哮喘小鼠炎性细胞和白介素4水平的影响J中国中医药科技,2006,13(5:3173195胡作为,周燕

22、萍,王鹏止哮平喘方对哮喘豚鼠T淋巴细胞凋亡的作用J中国中医基础医学杂志,2004,10(1:31336郝月琴,史锁芳,曹世宏平哮合剂对哮喘豚鼠气道淋巴细胞凋亡的影响J辽宁中医学院学报,2002,4(3:1777Horwitz RJ,Busse WWInflammation and AsthmaJClin ChestMed,1995,16:5836028张颖哮喘缓解期运用中医扶正固本法的临床探索J中医文献杂志,2004,3:34359周世良,徐燕萍,张思构,等哮喘固本丸在哮喘治疗中免疫作用的观察J实用临床医学,2004,5(1:3110胡作为,周燕萍,王鹏中药止哮平喘方对哮喘豚鼠模型Th1/Th

23、2细胞的影响J中国中西医结合急救杂志,2003,10(5:30730911壮健,孙秀芳,徐孝萍,等消喘膏贴敷对哮喘豚鼠Thl/Th2类细胞因子的影响J四川中医,2003,21(6:131512吕小华,吴铁,覃冬云甘草对慢性小鼠哮喘模型气道炎症及外周血Th1/Th2失衡的影响J中国临床药理学与治疗学,2006,11(5:53253413张莉,周勇,王旭丹,等芩夏止哮颗粒对哮喘小鼠T细胞活化和细胞因子水平的影响J中药药理与临床,2002,18(1:212314李明华,殷凯生,蔡映云哮喘病学M2版北京:人民卫生出版社,200515张文彭,等宣肺健脾益肾针刺法对支气管哮喘患者心率变异性及肺功能的影响J中国中西医结合杂志,2006,26(9:79980216沈虹,胡大文,唐纯志,等穴位贴敷对支气管哮喘患者血浆SP和VIP含量的影响J河南中医,2002,22(2:202117符文彬,陈秀华,陈全新,等眼针控制哮喘急性发作的临床观察J上海针灸杂志,2002,21(5:202218薛汉荣,洪广祥,程光宇益气温阳护卫汤对缓解期哮喘患者气道反应性的影响及作用机理研究J中国医药学报,2004,19(