细胞因子对卵巢功能的调节作用

1、    细胞因子对卵巢功能的调节作用          摘要细胞因子是一类具有广泛生物学活性的激素样多肽。近年来，细胞因子在生殖活动中的作用日益被人们所认识和关注，而成为一个新的研究领域。肿瘤坏死因子（TNF-）、白介素1(IL-1)、IL-6、IL-8、-干扰素（IFN-）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等多种细胞因子可参与卵巢功能的调节。本文着重介绍细胞因子在卵泡发育和甾体激素生成、排卵、黄体形成和退化等方面的研究进展。关键词细胞因子； 卵巢； 卵泡；

2、 甾体激素； 排卵； 黄体学科分类号R339.2目前的研究发现，细胞因子（cytokine）可参与卵巢功能多方面的调节1，2，在正常的卵巢中可检测到肿瘤坏死因子（TNF-）、白介素-1, （IL-1和IL-1）等多种细胞因子的表达。本文就细胞因子对卵巢功能调节方面的主要研究进展作一简要综述。一、参与卵巢功能调节的主要细胞因子Sugarman 等早期的研究发现TNF-可由巨噬细胞产生，由于将该物质注射到肿瘤组织后可导致肿瘤组织出血性坏死，故称之为肿瘤坏死因子。目前发现卵巢的卵细胞、颗粒细胞、膜细胞均可产生TNF-，黄体中的黄体细胞、内皮细胞、单核细胞等也能表达TNF-2，3。卵巢中IL-1系统是

3、Simon及其同事(1994)在大鼠实验模型中鉴定的，该系统可在生长卵泡的膜-间质层表达。IL-1系统包括IL-1、IL-1、IL-1 I型受体（IL-1rt1）等。IL-1系统中存在天然的IL-1受体拮抗剂（IL-1ra），它是IL-1活性的特异性抑制剂，它可以与IL-1竞争受体，调节IL-1的作用2。IL-1系统在卵泡发育、排卵和黄体功能调节等方面均具有重要作用。IL-6是一种具有广泛作用的细胞因子，人的卵巢颗粒细胞可产生IL-6。IL-8是中性粒细胞趋化吸附/激活因子和血管生成因子，在卵巢功能活动中，IL-8可能是一种重要的白细胞趋化调节因子，IL-6 和IL-8在排卵中的作用尤为突出。

4、干扰素（IFN）可分为三类，即IFN-、IFN-和IFN-，最初认为其作用是抗病毒和调节细胞生长，最近发现IFN-可参与黄体退化过程。GM-CSF是由被激活的白细胞分泌的具有多种功能的免疫介质，其主要作用是调节造血细胞生成，近年来发现它在卵巢功能的调节（如卵泡发育和黄体形成）中具有不容忽视的作用1，4。二、细胞因子对卵泡发育和甾体激素生成的影响在卵泡发育早期，卵巢分泌的TNF-和 IL-1可作用于颗粒细胞和膜-间质细胞，调节甾体激素分泌并刺激细胞分化2，这两种细胞因子均能抑制颗粒细胞孕酮和雌激素的分泌。卵泡发育过程中，卵细胞分泌的TNF-对颗粒细胞甾体激素的调节特点是：靠近卵丘周围的颗粒细胞甾

5、体激素生成受到高浓度TNF-的明显抑制；距离卵细胞越远的颗粒细胞受TNF-的影响越小。卵丘细胞具有低芳香化酶活性、低hCG/LH结合力及低甾体激素生成力的特点，这些特点有利于防止卵丘细胞分泌高浓度的甾体激素（尤其是雌激素）而对卵细胞产生不利影响。IL-1还可能与卵细胞成熟过程有关，因为在含有成熟卵细胞的卵泡液中IL-1浓度明显高于含未成熟卵细胞的卵泡液（Watanabe等.1994）。IL-6能抑制FSH刺激的颗粒细胞分化功能（如降低芳香化酶活性、LH受体表达和孕酮分泌等）。但IL-6并不能抑制hCG诱导的孕酮分泌，也不能阻止hCG和LH受体的结合。IL-6的分泌可能受FSH和IFN-的调节，

6、FSH能刺激培养颗粒细胞IL-6的分泌，而IFN-可抑制基础和FSH刺激的 IL-6 释放。Tamura等4近期的实验表明，大鼠卵巢巨噬细胞、肥大细胞和膜-间质细胞等在卵巢周期中均能合成并释放GM-CSF。在卵泡发育阶段，GM-CSF的分泌量增加，它主要在膜-间质细胞中表达，特别是卵巢血管周围的细胞，其具体作用还不清楚。三、细胞因子与排卵排卵是一个极其复杂的过程，该过程可涉及多种卵巢细胞（如颗粒细胞、膜细胞、基质细胞、卵巢表皮细胞等）、多种信息传递途径和多种特定基因的控制性表达5。在大鼠排卵前膜细胞/间质细胞中IL-1mRNA的表达增加，排卵前卵泡液抽取物中 IL-1和TNF-的出现也支持细胞

7、因子在排卵中的作用。大鼠卵巢灌注实验表明外源性TNF-和IL-1可显著增加LH诱导的排卵率，IL-1ra可抑制排卵过程，这提示IL-1促进排卵并不仅仅是药理学作用。IL-1对排卵的作用机制可能是通过诱导PG生成，PG生成可能与环氧化酶-2（COX-2）或前列腺素G/H合酶-2(PGHS-2)的合成有关。PG在排卵中具有重要作用，实验表明，COX-2基因缺失的小鼠可出现无排卵(Dinchuk等.1995)。IL-1对排卵的作用机制还可能与下列途径有关：刺激卵巢透明质酸的合成；激活一氧化氮合酶（NOS）；增加明胶酶活性等6。其确切机制尚待进一步阐明。近年来，纤溶酶原激活系统（PAS）在排卵中的作用

8、越来越受到研究者们的重视5。PAS包括组织纤溶酶原激活物（t-PA）、尿纤溶酶原激活物（u-PA）及纤溶酶原抑制物PAI-1、PAI-2。PAS的激活可导致胶原酶激活，分解卵泡壁胶原，从而促进排卵。PAI-1是t-PA主要的抑制物，某些细胞因子（如TNF-和IL-1）能促进发育过程中大鼠离体培养的颗粒细胞PAI-1活性(Karakji 等.1995)，PAI-1活性的增强可削弱t-PA的作用，从而使胶原分解受到限制。这种调节可能对维持排卵前卵泡壁的稳定性具有重要作用。 在排卵前，卵泡液中中性粒细胞的趋化活性增高。近年来发现，IL-8在排卵中具有重要作用。用抗IL-8的抗血清处理兔可导致卵巢中性

9、粒细胞减少，同时排卵率降低。进一步的研究发现，排卵前卵泡液中IL-8浓度增高，离体培养的颗粒黄体素细胞和卵巢基质细胞可表达IL-8 mRNA和蛋白。hCG、LH、IL-1和TNF-均可提高IL-8的表达水平，但孕酮却能抑制这两种细胞基础及IL-1刺激的IL-8表达。提示IL-8在生理性排卵过程中可能扮演重要角色。此外，IL-6也可在排卵前卵泡颗粒细胞中表达。Buscher等1认为，炎症性细胞因子IL-6、IL-8 等可能通过激发“炎症性反应”而促使排卵，排卵后“抗炎症”细胞因子IL-1ra则起到抑制“炎症反应”，促进排卵后“炎症”消退的作用。近来发现排卵卵泡中生长调节癌基因（GRO）也可能作为

10、一种趋化信号引起特定类型白细胞的聚集和激活7。Brannstrom等(1994)的实验显示，大鼠排卵过程中卵巢可产生大量GM-CSF，提示GM-CSF在调节排卵方面可能具有潜在的作用。四、细胞因子对黄体功能的调节近年来的研究表明，免疫系统可能在黄体功能的调节中发挥作用，细胞因子可参与黄体功能的一些关键性调节过程。人黄体细胞表面能表达人白细胞抗原-DR和淋巴细胞功能性抗原-3，表明在黄体细胞和免疫细胞（如T-淋巴细胞）之间可能存在相互作用8。研究发现，排卵后新生黄体的颗粒黄体细胞便开始表达IL-1基因系统（Simon等.1994）。Petroff等9首次在牛黄体中检测到TNF-、IFN-和 IL

11、-1mRNA的表达。以上事实表明，细胞因子可参与黄体功能的调节。其作用可因黄体发展的不同时期而异，如在黄体发展的早期，TNF-和IL-1可通过促进hCG诱导的孕酮分泌和颗粒黄体细胞增殖而促进黄体生成；在黄体发育晚期TNF和 IL-1通过抑制孕酮分泌、刺激黄体前列腺素（尤其是PGF2）的生成参与黄体退化。黄体退化阶段TNF-释放量或TNF-受体数的剧增还可抑制LH的促黄体生成作用。IL-4、IL-10也可参与黄体功能调节，二者具有促进早孕期黄体细胞孕酮分泌的作用。IFN-可能通过抑制黄体细胞甾体激素的分泌促进黄体功能性退化。TNF-、IFN-和IL-1尚可能通过诱导热休克蛋白HSP70而参与黄体

12、退化过程（Kim等. 1996）。此外，在黄体中可检测到GM-CSF受体mRNA的表达,提示GM-CSF可能与黄体功能的调节有关。有实验显示10，TNF-可增加促进黄体细胞DNA片段化，提示诱导细胞凋亡可能是细胞因子参与黄体退化过程的途径之一，其具体机制还有待于进一步阐明。李庆雷（哈尔滨医科大学生理学教研室生殖内分泌研究室, 哈尔滨 150086）倪江（哈尔滨医科大学生理学教研室生殖内分泌研究室, 哈尔滨 150086）参考文献1，Büscher U, Chen FCK, Kentenich H, et al. Cytokines in the follicular fluid of

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