呼出气一氧化氮水平与极低超低出生体重儿支气管肺发育不良的关系重点

1、·论著·呼出气一氧化氮水平与极低/超低出生体重儿支气管肺发育不良的关系韩彤妍武慧周薇孙晋波王晴晴王红梅朴梅花童笑梅【摘要】目的探讨呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO水平与极低/超低出生体重儿支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD的相关性。方法选择2014年10月至2015年3月,北京大学第三医院新生儿重症监护病房收治的35例以呼吸困难为主诉入院、经诊治存活的出生胎龄<34周且出生体重<1 500 g的极低/超低出生体重儿,其中11例诊断BPD,另24例为非BPD。出院前

2、使用Exhalyzer D肺功能仪检测FeNO水平。采用Fisher精确概率法和独立样本t检验比较BPD组和非BPD组FeNO和一氧化氮产量的差异,绘制受试者工作特性曲线评估FeNO诊断BPD的价值。结果BPD组出生胎龄小于非BPD组(29.7±1.9与(32.0±1.5周,t=4.005,P=0.000;有创通气时间(53.0±91.3与(15.0±30.2h,t=1.598,P=0.002和需要氧气吸入时间均长于非BPD组(42.1±7.8与(8.2±6.4d,t=13.567,P=0.000。BPD组患儿使用肺表面活性物质治疗(

3、10/11、产前应用激素促肺成熟(11/11和住院期间应用雾化吸入激素和支气管扩张剂的比例(11/11高于非BPD组分别为38%(9/24、58%(14/24和21%(5/24(Fisher精确概率法,P值均<0.05。BPD组检测FeNO的日龄(46.4±16.3与(20.9±11.7d,t=5.278,P=0.000和体重大于非BPD组(2 090±164与(1 892±153g,t=3.498,P=0.001,但校正胎龄相似(36.3±3.1与(35.0±2.3周,t=1.407,P=0.169。BPD组FeNO水平(13

4、.6±6.9与(8.0±3.6ppb(1 ppb=1×10-9 mol/L,t=2.967,P=0.006和一氧化氮产量(25.6±10.1与(18.1±9.0nl/min,t=2.478,P=0.018显著高于非BPD组。FeNO诊断BPD的受试者工作特性曲线下面积为0.749(P=0.021,95%CI为0.5390.953,FeNO对于BPD的诊断具有中等准确性,约登指数最大值为0.477,诊断BPD的FeNO最佳阈值为11.55 ppb,灵敏度为72.7%,特异度为75.0%。结论BPD患儿FeNO和一氧化氮产量显著高于非BPD患儿。对

5、极低/超低出生体重儿出院前通过面罩进行FeNO和一氧化氮产量测定,是一项简单、无创的操作,可相对客观地评价生后早期肺功能。【关键词】支气管肺发育不良;呼吸功能试验;一氧化氮;婴儿,极低出生体重;婴儿,超低出生体重基金项目:国家自然科学基金青年基金(81302435Relationship between fractional exhaled nitric oxide and bronchopulmonary dysplasia in extremely/verylow birth weight infantsHan Tongyan,Wu Hui, Zhou Wei, Sun Jinbo, Wa

6、ng Qingqing, Wang Hongmei, PiaoMeihua, Tong Xiaomei. Department of Pediatrics, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, ChinaCorresponding author: Tong Xiaomei, Email:tongxm2007【Abstract】ObjectiveTo investigate the relationship between fractional exhaled nitric oxide(FeNO and bronchopulmona

7、ry dysplasia (BPD in extremely/very low birth weight infant (ELBWI/VLBWI.MethodsThirty-ve ELBWI/VLBWI (gestational age <34 weeks at birth and birth weight <1 500 g, whowere admitted to neonatal intensive care unit of Peking University Third Hospital from October 2014 to MarchDOI:10.3760/cma.j.

8、issn.1007-9408.2016.04.012作者单位:100191 北京大学第三医院儿科通信作者:童笑梅,Email:tongxm2007随着新生儿医学的快速发展,极低/超低出生体重儿的存活率显著提高,但支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia ,BPD 作为早产儿的主要合并症,发生率仍居高不下1。近20年,重度BPD 发生率显著降低,但在极低/超低出生体重儿肺损伤后的中度BPD 仍非常常见2。目前,极低/超低出生体重儿的治疗被称为肺表面活性物质时代(surfactant era ,包括了产前激素促肺成熟、肺表面活性物质替代治疗和保护性肺通气策略综合治疗等

9、措施。但后期出现BPD 后,逐渐出现呼吸道症状,并伴有气道阻塞和过度充气3。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitricoxide ,FeNO 是目前最具应用和研究前景的气道炎症标记物之一4,其水平与嗜酸性粒细胞性气道炎症具有良好的相关性。1993年即有研究通过测定FeNO 水平检测气道炎症,并认为其与炎症严重程度显著正相关5。2005年美国胸科学会/欧洲呼吸学会(American Thoracic Society/European Respiratory Society ,ATS/ERS 发布了关于一氧化氮呼气测定技术和测定程序标准的推荐意见,2009年ATS/ERS

10、联合发布声明肯定FeNO 作为气道炎症生物指标的临床应用6。2011年ATS 公布FeNO 临床应用指南4。FeNO 检测操作简便、结2015 with respiratory distress soon after birth, were enrolled into the study, and divided into BPD group (n =11 and non -BPD group 1 (n =24 according to the diagnosis at discharge. One day before they left the hospital, FeNO level w

11、as determined with Exhalyzer D, an equipment for pulmonary function test. Difference of FeNO and nitric oxide (NO production between the two groups was compared with t -test or Fisher exact test, and the value of FeNO in predicting BPD was tested by receiver -operating characteristic (ROC curve.Resu

12、lts The mean gestational age at birth in BPD group was signicantly less than that in non -BPD group (29.7±1.9 vs (32.0±1.5 weeks, t =4.005, P =0.000, and the duration of invasive ventilation (53.0±91.3 vs (15.0±30.2 h,t =1.598, P =0.002 and oxygenation was longer (42.1±7.8 v

13、s (8.2±6.4 d, t =13.567, P =0.000. There were more babies required surfactant treatment, prenatal cortisone administration, and inhalation of cortisone and bronchodilator during hospital stay in BPD group than in non -BPD group10/11 vs 38%(9/24, 11/11 vs 58%(14/24 and 11/11 vs 21%(5/24, Fisher

14、exact test, all P <0.05. The age and body weight of the babies at the time of FeNO determination in BPD group were older or higher than those in non -BPD group (46.4±16.3 vs (20.9±11.7 d, t =5.278, P =0.000; (2 090±164 vs (1 892±153 g, t =3.498, P =0.001, but the corrected ges

15、tational age was similar (36.3±3.1 vs (35.0±2.3 weeks, t =1.407, P =0.169. Both the mean FeNO level and NO production in BPD group were signicantly higher than those in non -BPD group (13.6±6.9 vs (8.0±3.6 ppb (1 ppb=1×10-9 mol/L, (25.6±10.1 vs (18.1±9.0 nl/min, t

16、=2.967 and 2.478, P =0.006 and 0.018. The area under the ROC curve was 0.749 (P =0.021, 95%CI : 0.539-0.953 which implied that FeNO provided medium power for discrimination of ELBWI/VLBWI with BPD from those without, with a sensitivity of 72.7% and specicity of 75.0% at the cut -off value of 11.55 p

17、pb.Conclusions FeNO and NO production in BPD infants are signicantly higher than non -BPD infants. Measurement of FeNO for ELBWI/VLBWI through mask before discharge is a simple, safe and invasive procedure to objectively evaluate pulmonary function early after birth.【Key words 】Bronchopulmonary dysp

18、lasia; Respiratory function tests; Nitric oxide; Infant, very low birth weight; Infant, extremely low birth weightFund program: National Science Foundation for Young Scholars of China (81302435果可靠且重复性好,是无创评估气道炎症性疾病的理想方法6。FeNO 为流量依赖性,主要源于鼻和鼻旁窦,也来自于下呼吸道,在平静呼吸的新生儿,只能用面罩罩住鼻和上气道进行检测7。因此,本研究针对以呼吸困难为主诉入院的极

19、低/超低出生体重儿,经治疗达到出院标准时检测FeNO ,并评估其对于BPD 的可能诊断意义。资料与方法一、研究对象1.纳入及排除标准:选择2014年10月至2015年3月北京大学第三医院儿科新生儿重症监护病房以呼吸困难为主诉入院的极低/超低出生体重儿,均需要呼吸机辅助呼吸,胎龄<34周且出生体重<1 500 g ,经治疗后病情逐渐恢复,达到出院标准。出院标准指体重达到1 800 g 以上,室温2628 维持体温稳定,自行吸吮奶量达到热卡需要;BPD 患儿出院标准除上述各项外,还包括用鼻导管吸氧即可维持经皮氧饱和度在90%95%。排除标准:(1先天性肺部疾病或先天性心脏病(不包括早产

20、儿动脉导管未闭;(2严重的神经系统异常(例如脑室内出血度等;(3因病情尚不平稳,无法顺利完成FeNO 测定者。2.诊断标准:所有研究对象的疾病诊断标准参考邵肖梅等主编的实用新生儿学(第4版。其中,BPD诊断标准为生后28 d需要用氧。BPD分度:对于胎龄<32周者在校正胎龄36周或出院时,胎龄32周者生后56 d或出院时,未用氧者为轻度BPD;需要用氧,吸入氧浓度<0.30者为中度BPD;需要用氧,吸入氧浓度0.30和/或持续呼气末正压支持或需机械通气者为重度BPD8。3.分组及疾病诊断:诊断BPD 11例,其中7例同时诊断新生儿呼吸窘迫综合征,2例合并宫内感染性肺炎,2例合并肺出

21、血。非BPD组24例,出院诊断分别为:5例新生儿呼吸窘迫综合征,8例新生儿湿肺,2例宫内感染性肺炎,8例新生儿吸入综合征,1例新生儿湿肺合并气胸。二、研究方法1.记录研究对象基本信息:包括出生胎龄、出生体重、日龄、检查日身长、检查日体重、入院主诉、主要诊断、有创通气时间,以及肺表面活性物质、支气管扩张剂、雾化吸入激素使用情况等。2. FeNO水平的测定:待患儿达到出院标准时行FeNO水平测定。检测前12 h未使用支气管扩张剂或者雾化吸入激素。研究对象处于安静睡眠状态,仰卧,肩下垫高约2 cm,取鼻吸气位,面罩将鼻和口罩住,1次呼气和吸气后扣紧面罩,平静呼吸。一氧化氮滤过器保证吸入无一氧化氮的气

22、体。FeNO 测定使用Exhalyzer D肺功能仪(瑞士EcoMedics 公司,测定前调试仪器,稳定后30 min校准。最小检测限是0.1 ppb(parts per billion,百亿分之一, 1 ppb=1×10-9 mol/L。FeNO为流量依赖,仪器可根据不同流量情况自动计算一氧化氮产量(NO production,V'NO,单位nl/min9。FeNO在呼气3/4时测定,此时呼吸与呼吸之间的变异度最低10。V'NO通过稳定状态的FeNO乘以V'(呼气流量计算得到(V'NO=V'×FeNO。仪器自动显示测量数值和分析曲线

23、。测定过程由专人实施,以减少误差。三、统计学分析采用SPSS 17.0软件进行数据统计和分析,计量资料以x±s表示,组间比较采用两独立样本t检验;计数资料采用频数和率描述,组间比较采用Fisher精确概率法;以BPD临床诊断为基础信息,根据不同的FeNO阈值点得出相应的灵敏度和特异度,以1-特异度为横坐标,灵敏度为纵坐标,绘制FeNO值的受试者工作特性曲线,并以约登指数最大者作为最佳阈值。P<0.05为差异有统计学意义。结果一、2组临床情况的比较BPD组出生胎龄小于非BPD组,有创通气时间、需要氧气吸入时间均显著长于非BPD组,使用肺表面活性物质治疗、产前应用激素促肺成熟治疗、

24、住院期间应用雾化吸入激素和支气管扩张剂治疗的比例均高于非BPD组,差异均有统计学意义(P值均<0.05。见表1。二、2组FeNO检测情况比较BPD组与非BPD组患儿均在达到出院标准时检测FeNO,因此检测日校正胎龄相似(36.3±3.1与(35.0±2.3周,t=1.407,P=0.169;但BPD组检测日龄、检测日体重均大于非BPD组;FeNO、V'NO均高于非BPD组,差异均有统计学意义(P值均<0.05。见表2。三、FeNO诊断BPD的受试者工作特性曲线分析受试者工作特性曲线下面积为0.749(P=0.021, 95%CI为0.5390.953,约

25、登指数最大值为0.477,对应的诊断BPD的FeNO最佳阈值为11.55 ppb。此时的灵敏度为72.7%,特异度为75.0%;当FeNO水平>14.65 ppb时,灵敏度为45.5%,特异度为95.8%。表1BPD组与非BPD组患儿临床情况比较组别例数男例(%出生胎龄(x±s,周出生体重(x±s,g有创通气时间(x±s,h需要氧气吸入时间(x±s,d肺表面活性物质治疗例(%产前激素治疗例(%雾化吸入激素和支气管扩张剂例(%BPD组11 8a29.7±1.9 1 271±17353.0±91.342.1±7.

26、810a11a11a非BPD组2410(4232.0±1.5 1 315±17315.0±30.2 8.2±6.4 9(3814(58 5(212或t值- 4.0050.689 1.59813.567-P值0.146b0.0000.4950.0020.0000.004b0.015b0.000b 注:a分母小于20不计算百分率;b Fisher精确概率法;BPD:支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia讨论本研究结果显示,BPD组极低/超低出生体重儿的胎龄更小,虽然孕母产前激素促肺成熟,生后使用肺表面活性物质替代治疗,在雾化吸

27、入激素和支气管扩张剂治疗下,仍需要更长时间呼吸支持治疗和吸氧。在达到出院标准时检测FeNO,发现FeNO和V'NO显著高于非BPD患儿。本研究中FeNO诊断BPD的受试者工作特性曲线显示, FeNO对于BPD的诊断具有中等准确性,诊断BPD的FeNO最佳阈值为11.55 ppb。关于FeNO检测时间,本研究中BPD组是日龄(46.4±16.3d,明显大于非BPD组日龄(20.9±11.7d,而此时的校正孕周相似分别为(36.3±3.1和(35.0±2.3周。一方面原因是由于设备条件所限,FeNO检测仪使用前需校准,无法移动至新生儿重症监护病房使用

28、,因此只能在患儿病情平稳,达到出院标准时进行。另一方面,因为FeNO的检测在早产儿应用尚不广泛,最佳检测时间尚无定论。有研究在校正胎龄3645周检测,发现BPD患儿FeNO水平更高11。May等12在生后28 d检测,提出升高的FeNO预示着易于发展为中重度BPD。但也有研究发现,在BPD和非BPD早产儿,生后最初4周FeNO差异无统计学意义,因此提出FeNO在生后最初几周测定对于BPD预测没有意义,其水平只在炎性反应时升高13。本研究中BPD组FeNO和V'NO均较非BPD 组高。Fuchs等14曾使用类似仪器在生后5周时检测未用镇静剂的健康足月儿的FeNO,为14(10.717.4

29、ppb,较本研究BPD组低,但是高于非BPD组。对早产儿的研究显示,BPD患儿鼻部和面罩的一氧化氮水平显著高于非BPD患儿12,与本研究的结果一致。但是,也有并不一致的研究结果。Roiha等9发现,39例平均胎龄为27.3周未应用镇静剂的BPD早产儿FeNO和V'NO 与足月儿相比(平均胎龄39.9周差异无统计学意义;将FeNO和V'NO根据呼吸机参数校正后,反而发现BPD患儿的V'NO轻度降低(P=0.024。Baraldi等15发现,BPD患儿达到学龄时,FeNO 降低,原因在于经鼻气管插管和呼吸机辅助呼吸导致纤毛运动障碍;他们推测气道内受损的一氧化氮合成是由于生后

30、早期BPD导致的上皮细胞受损引起的,因此认为早产儿不论有无BPD,与足月儿相比,有相对较高的氧化应激,但FeNO水平正常,说明其他炎性通路不会影响FeNO的测定。Ricciardolo等16在研究哮喘儿童FeNO的影响因素时发现,新生儿呼吸窘迫综合征和低FeNO与哮喘相关;与呼吸机使用<7 d的患儿相比,应用呼吸机7 d患儿的FeNO和V'NO较高,原因在于长时间的气管插管、呼吸机辅助呼吸和氧暴露增加,继发炎症。由上述研究可见,对于BPD患儿FeNO的研究结果各不相同。更有研究发现,BPD患儿达到学龄期时,与同龄人相比FeNO无变化甚至是降低的17。不同研究结果不同的可能原因有两

31、方面:一方面,因为肺部炎症会阻碍肺成熟,由于呼吸机辅助呼吸和/或吸入氧气,导致FeNO升高,FeNO 是成人和年长儿童气道嗜酸性粒细胞炎症的标记物18;临床研究中,BPD的患儿进行FeNO检测时,可能临床状况并不完全相同,研究对象纳入标准不一,例如在肺部炎性反应重时,FeNO会显著升高;而病情相对平稳时,可能轻度升高或无差异。另一方面,仪器和测定条件不同:理想状态下,FeNO 应当在研究对象持续呼气达到一定流速时测定;成人和年长儿童都能对抗阻力,达到持续的呼气流量,形成FeNO平台信号19,但在新生儿期却无法实施。FeNO在呼气3/4时测定能够模拟成人平台期20。但是,新生儿与成人相比,有较高

32、的呼吸频率和较短的呼气时间,导致不能形成FeNO的平台21。FeNO缺少平台期,可能导致对FeNO和V'NO的预测值偏低,或者导致对呼吸次数和呼气时间之间相关性的错误估计。因此,考虑到呼吸类型的不同,表2BPD组与非BPD组患儿FeNO检测情况比较(x±s组别例数检测日龄(d检测日校正胎龄(周检测日身长(cm检测日体重(gFeNO(ppbV'NO(nl/min BPD组1146.4±16.336.3±3.142.5±2.6 2 090±16413.6±6.9a25.6±10.1b非BPD组2420.9

33、7;11.735.0±2.342.2±3.1 1 892±153 8.0±3.618.1±9.0 t值 5.278 1.4070.317 3.498 2.967 2.478 P值0.0000.1690.7530.0010.0060.018注:a1例患儿FeNO高达60.0 ppb,剔除该例后数据呈正态分布;b1例患儿V'NO高达111.2 nl/min,剔除该例后数据呈正态分布; BPD:支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia;FeNO:呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric

34、oxide;V'NO:一氧化氮产量(NOproduction;ppb:百亿分之一(parts per billion,1 ppb=1×10-9 mol/L有研究推荐一系列测定FeNO和V'NO的调整方式22。目前的仪器在测定早产儿FeNO和V'NO时仍依赖于一氧化氮分析仪的反应时间。当呼吸频率增加时,呼气时间缩短,V'NO迅速降低,这将导致研究结果的不一致。尽管FeNO和V'NO在BPD 患儿中是升高的,但这一轻度的升高可能被其他因素干扰,因此会影响FeNO和V'NO在BPD患儿的早期应用。有观点认为,早产本身就是导致发生BPD和肺功能

35、不佳的因素23。有证据表明,没有BPD的早产儿远期肺功能也是受损的,更何况早期诊断为BPD的患儿。BPD患儿在后期会出现支气管的高反应性,源于生命早期的气管插管和呼吸机辅助呼吸24。患有BPD的极低出生体重儿,由于严重的呼吸功能不全,影响FeNO和V'NO检测值。综上所述,对极低/超低出生体重儿出院前通过面罩进行FeNO和V'NO测定,是一项简单、无创的操作,可以相对客观地评价生后早期肺功能。但本研究未设立正常新生儿作为对照,未收集母亲吸烟史、家族特应性皮炎病史、家族哮喘病史和父母受教育程度等可能的影响因素,因此FeNO和V'NO对于BPD诊断的实用性受到影响,确切结果

36、尚需更大样本量的深入研究。利益冲突:无参考文献1 Stoll BJ,Hansen NI,Bell EF,et al.Neonatal outcomes ofextremely preterm infants from the NICHD Neonatal ResearchNetworkJ.Pediatrics,2010,126(3:443-456.DOI:10.1542/peds.2009-2959.2 J o b e A H.T h e n e w b r o n c h o p u l m o n a r y d y s p l a s i aJ.C u r r O p i n P e d

37、 i a t r,2011,23(2:167-172.D O I:10.1097/MOP.0b013e3283423e6b.3 K h e m a n i E,M c E l h i n n e y D B,R h e i n L,e t a l.P u l m o n a r yartery hypertension in formerly premature infants withbronchopulmonary dysplasia:clinical features and outcomes inthe surfactant eraJ.Pediatrics,2007,120(6:126

38、0-1269.4 Dweik RA,Boggs PB,Erzurum SC,et al.An official ATSclinical practice guideline:interpretation of exhaled nitric oxidelevels(FENO for clinical applicationsJ.Am J Respir Crit CareMed,2011,184(5:602-615.DOI:10.1164/rccm.9120-11ST. 5 Alving K,Weitzberg E,Lundberg JM.Increased amount ofnitric oxi

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