基因突变及其效应

1、 1 、突变、突变 ( mutution ) （1 1） 染色体畸变染色体畸变(chromosome (chromosome aberration)aberration)，即染色体结构和数目的改变；（2 2） 基因突变基因突变 (gene mutation)(gene mutation)。突变是指遗传物质(DNA序列)发生了改变。广义的突变可以分为两类：狭义的突变，仅指一般的基因突变基因突变。基因突变是指基因的核苷酸顺序、种类和数目发生改变，仅仅涉及DNA 分子中的单个碱基改变者称为点突变点突变( point mutation )( point mutation );涉及多个碱基的还有缺失，重

2、复和插入缺失，重复和插入。生殖细胞突变生殖细胞突变体细胞突变体细胞突变2. 突变的时期突变的时期生殖细胞突变生殖细胞突变( germline mutation )( germline mutation )：突变发生在生殖细胞的DNA中。当突变的细胞形成合子的时候，这种突变就可以来传递给下一代。新生突变（新生突变（de novo mutation）：）：减数分裂时发生减数分裂时发生生殖腺嵌合（生殖腺嵌合（gonadal mosaicism）：）：有丝分裂时发生有丝分裂时发生体细胞突变体细胞突变( ( somatic mutationsomatic mutation ) )：突变发生在体细胞中。突

3、变的细胞只能在体细胞中传递，不能传给下一代，如癌症。突变发生在减数分裂的不同时期，例如精原（卵原）母细胞、初级性母细胞、或者次级性母细胞，其产生突变的生殖细胞的数目是不同的。生殖细胞突变的频率比体细胞突变的频率高，主要是因为生殖细胞在减数分裂时对外界具有较高的敏感性。由于自然界中诱变剂的作用，或者由于偶然的复制、转录、修复时的碱基错配所产生的突变3、基因突变的诱因、基因突变的诱因突变热点突变热点 ( hot spots of mutation ) 是指 DNA 分子的某些部位的突变频率大大高于平均数，这些部位称为突变热点。虽然理论上来说，DNA 分子的每一个碱基都可以发生突变，但是实际上并非如

4、此，因为有突变热点的存在，说明突变的部位并不是完全随机分布的。 突突 变变 热热 点点生物各世代以相对稳定的频率发生的基因突变称为生物各世代以相对稳定的频率发生的基因突变称为静态突变（静态突变（static mutationstatic mutation）。突变频率一般。突变频率一般在在1010-6-6左右。左右。根据突变涉及根据突变涉及DNADNA序列中核苷酸的多少，可分为序列中核苷酸的多少，可分为点点突 变 （突 变 （ p o i n t m u t a t i o np o i n t m u t a t i o n ） 和和 片 段 突 变片 段 突 变（fragment mutat

5、ionfragment mutation）同义突变错义突变无义突变终止密码突变剪切位点突变调控序列突变碱基替换小的插入/缺失缺失重复重排（-）点突变（二）片段突变碱基替换碱基替换指一个碱基对被另一个不同的指一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换，为碱基对所替换，为DNADNA分子中分子中单个碱基的改变。单个碱基的改变。转换转换(transition)(transition)：同类碱基之间的替换，即同类碱基之间的替换，即嘌呤取代嘌呤、嘧啶取代嘧啶。嘌呤取代嘌呤、嘧啶取代嘧啶。颠换颠换( (tranversiontranversion) )：不同类碱基之间的替换，不同类碱基之间的替换，即嘌呤取代嘧啶

6、、嘧啶取代嘌呤。即嘌呤取代嘧啶、嘧啶取代嘌呤。（一）碱基替换（一）碱基替换由此可以产生 4 种不同的转换和 8 种不同的颠换。但是自然界中的突变，转换多于颠换。碱基突变会导致蛋白质一级结构中氨基酸组成的改变而影响蛋白质和酶的生物活性及其功能。 由于密码子具有兼并性，因此，单个碱基置换后，使 mRNA上改变后的密码子与改变前的密码子所编码的氨基酸保持不变，肽链中出现同一氨基酸。 故同义突变并不产生突变效应。（ 1 ）同义突变）同义突变（same-sense or synonymous mutation ）DNA 中： GCG CCAmRNA中： CGC CGU 转录精氨酸精氨酸翻译指DNA分子中

7、核苷酸置换后改变了mRNA上的遗传密码，从而导致合成的多肽链中的一个氨基酸被另一个氨基酸所取代，这种突变称为错义突变。此时在该氨基酸前后的氨基酸不改变，错义突变的结果可以使多肽链丧失原有功能。（ 2 ）错义突变错义突变(missense mutation)UAU GCC AAA UUG AAA CCA酪酪 丙丙 赖赖 亮亮 赖赖 脯脯UAU GCC ACA UUG AAA CCA 酪酪 丙丙 苏苏 亮亮 赖赖 脯脯正常正常顺序顺序突变后突变后的顺序的顺序某些类型的人血红蛋白分子异常都是由错义突变引起。例：正常血红蛋白链的第6位氨基酸 GAA或GAGGUA或GUG 谷氨酸 缬氨酸 HbA HbS

8、 （导致镰形细胞性贫血） 单个碱基置换导致编码正常氨基酸的密码子被替换为终止密码子（UAG、UAA、UGA），这种突变称为无义突变。多肽链将提前终止合成，形成一条不完整的多肽链，所产生的蛋白质（或者酶）大都失去活性，或者丧失正常功能。（ 3 ） 无义突变无义突变 (non-sense mutation)DNA 链： TTC ATA GTG AUUmRNA 链： AAG UAU CAC UAA 赖 酪 组 终止 DNA 链： TTC ATT GTG AUUmRNA 链： AAG UAA 赖 终止当DNA分子中的一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子的时候，多肽链的合成将继续进行下去，肽链的

9、延长直至遇到下一个终止密码子方才停止，因而形成了延长的异常肽链，这种突变称为终止密码突变。（ 4 ）终止密码突变）终止密码突变 ( termination codon mutation )剪切位点GT-AG中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能形成正确的mRNA分子。（ 5 ）剪切位点突变）剪切位点突变 ( Splice-site mutation )GT - - - - - AGPromoter Exon 1 Intron 1 Exon 2 Intron 2 Exon 3E1 E2 E3基因基因前前 RNA 转录本转录本成熟成熟 RNA 转录单位转录单位 E1 E2 E3 E1 E2

10、 E3切除切除切除切除 接合接合 剪切剪切 Transcription剪切点剪切点GT - - - - - - - - - AGGU - - - - - - - - - - - AGGU - - - - - AGGU - - - - - - - - - - AGGU - - - - - AG（ 6 ）调控序列突变）调控序列突变 ( RNA processing mutation )指影响转录因子结合、转录调控和其他基因表达问题的基因突变，主要发生于启动子、增强子、沉默子内等。珠蛋白基因5启动子或3非翻译区的突变，会导致珠蛋白mRNA的成熟及加工后产物数量急剧下降。 Crigler-Najjar

11、 Syndrome III 该疾病主要表现为先天性黄疸，原因是肝葡萄糖醛酰转移酶缺乏，血中胆红素增高。如果用苯巴比妥可以诱导此酶活性升高，黄疸消失。这说明酶的结构基因没有发生改变。所以认为是基因的调节失控所致。（二）（二） 小的插入小的插入/缺失（缺失（indels） 也称移码突变也称移码突变 (frame-shift mutation )(frame-shift mutation ) 是指DNA分子中插入或缺失一个或几个碱基对，从而使该碱基下游的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。移码突变造成的肽链延长或者缩短，取决于移码后终止密码子推后或者提前出现。 C A

12、T T G G G A C A C C T G T A C C A G T A A C C C T G T G G A C A T G G T C A T A T T C A C C T G T A C C A G T A T A A G T G G A C A T G G T C A T T C A C C T G T A C C A G T A A G T G G A C A T G G T (1) (2) 正常(1)插入2 对 (2)插入4 对插入/缺失非3的倍数：后面整个密码组合改变插入/缺失3的倍数：多/少几个密码，后面不改变一类介于一个或几个碱基变异与细胞遗传学变异之间的一大一类介

13、于一个或几个碱基变异与细胞遗传学变异之间的一大类变异，又称结构变异，常以类变异，又称结构变异，常以1Kb1Kb为界为界. . 可为缺失、重复或可为缺失、重复或复杂性改变。复杂性改变。可累及一个，多个或部分基因，也可完全位于基因外的部位可累及一个，多个或部分基因，也可完全位于基因外的部位. . 缺失重复重排动态突变又称为不稳定三核苷酸重复序列突变，是基因组中串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。脆性X综合征（fragile X syndrome）是一个发现由于动态突变导致的遗传病Fra X 在5端非编码区有一段不稳定的DNA序列，由（CGG）n 三核苷酸重复序列构成。正

14、常人： n=6-60前突变： n=60-200 无临床表现，携带者全 突变： n=230以上 表现出症状，重复越长症状越重。脆性脆性 x综合征综合征中重度智力低中重度智力低下、头大、方下、头大、方额、长脸、大额、长脸、大耳朵、大睾丸。耳朵、大睾丸。此外还有：（CTG）n三核苷酸突变：强直性肌萎缩（CAG）n 三核苷酸突变：Huntington舞蹈症1 . 变异后果轻微，对机体不产生可察觉的效应。从进化的角度来看，这种突变称为中性突变。例如酶的各种的多态性。2 . 产生遗传易感性产生遗传易感性 ( genetic susceptibility )。3 . 造成正常人体生物化学组成的遗传学差造成正常人体生物化学组成的遗传学差异异。这种差异一般对人体没有影响。例如血清蛋白的类型、ABO 血型，HLA 的不同类型和各种同工酶型。但是在某种情况下也会发生严重的后果，例如不同血型间输血、不同 HLA 型将的同种移植产生排斥反应等等。 4 . 可能给个体的生育能力和生存带来一定的可能给个体的生育能力和生存带来一定的好处好处。例如，HbS 这个突变基因就是如此。 HbA HbA 正常个体 ； HbS HbS 致死； Hb