35.肾上腺皮质激素类药物(7版)--ym

1、135.35.肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 AdrenocorticalAdrenocortical Hormones Hormones2AdrenocorticalAdrenocortical Hormones Hormones垂体、下丘脑、内分泌器官垂体、下丘脑、内分泌器官3AdrenocorticalAdrenocortical Hormones Hormones 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激肾上腺皮质所分泌的激素的总称。素的总称。 肾上腺分为两部分：肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，部分；中心部分为髓质，

2、占小部分。占小部分。4AdrenocorticalAdrenocortical Hormones Hormones肾上腺皮质肾上腺皮质 球状带：盐皮质激素球状带：盐皮质激素(Mineralocorticoids(Mineralocorticoids, , ) )束状带：糖皮质激素束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids(Glucocorticoids, GC), GC)网状带：性激素网状带：性激素(sex hormones)(sex hormones)5AdrenocorticalAdrenocortical Hormones Hormones【化学结构及构效关系【化学结构及构效关

3、系】ORC OCH2OH1234567891011121314151617182021ABCD1 1、共同的结构特点、共同的结构特点 C C3 3有酮基，有酮基， C C4-54-5有双键，有双键， C C1717上的二碳侧上的二碳侧链链( (即即C C2020羰基和羰基和C C2121羟基羟基) )为生理活性所为生理活性所必需。必需。6盐皮质激素的结构特点：盐皮质激素的结构特点： C C1717上无羟基上无羟基 C C1111无氧（如无氧（如11-11-去氧皮质酮）去氧皮质酮） 或有氧但与或有氧但与C C1818醛基形成内脂环（如醛固酮）醛基形成内脂环（如醛固酮）3 3、糖皮质激素的结构特点

4、：、糖皮质激素的结构特点： C C1717上有羟基上有羟基 C C1111位有酮基或羟基位有酮基或羟基7 经过结构改造，合成的糖皮质经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：激素的结构特点： C1-2为双键为双键以及以及C6引入引入-CH3则抗炎作用则抗炎作用增强，水盐代谢作用增强，水盐代谢作用减弱；减弱； C9引入引入-F，C16引引入入-CH3或或-OH则抗炎则抗炎作用更强，水盐代谢作用更强，水盐代谢作用更弱。但作用更弱。但C6、C9 位同时引入氟，则抗位同时引入氟，则抗炎作用和钠水潴留作炎作用和钠水潴留作用都明显增强。用都明显增强。ORCOCH2OH1234567891011121314

5、151617182021ABCD8 糖皮质激素的分泌受糖皮质激素的分泌受下丘脑下丘脑- -垂体前叶垂体前叶- -肾上腺肾上腺皮质轴皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, (hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAaHPAa) )的调节。的调节。 CRHCRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTHACTH的合成和分泌。的合成和分泌。9肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素的的调调节节 10 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜

6、正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜1212时时血浓度最低，凌晨渐升高，上午血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-108-10时最高，此节时最高，此节律性变化受律性变化受ACTHACTH影响。影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVEL应激状态下应激状态下, ,最大分泌量可达日分泌量的最大分泌量可达日分泌量的1010倍左右倍左右. .1112短效短效中效中效长效长效泼尼松泼尼松 、泼尼松龙、泼尼松龙 曲安西龙、氟泼尼松龙曲安西龙、氟泼尼松龙 地塞米松、倍他米松地塞米松、倍他米松合成品合成品1314脂

7、溶性高，脂溶性高，p.op.o、注射均可吸收，化学结构、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率；微小变化，显著影响吸收率； 可从皮肤、眼、肺等局部吸收可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用；全身作用； 氢化可的松氢化可的松：p.op.o. 1. 12h 2h 高峰，维持高峰，维持8 810h10h，蛋白结合率，蛋白结合率90%90%（80%80%与皮质激素转运球蛋与皮质激素转运球蛋白，白，CBGCBG），肝病时，肝病时CBGCBG，作用，作用；肾病时，；肾病时，蛋白排出蛋白排出，CBGCBG，游离型，游离型，作用，作用。 严重肝功能不全者用氢化可的松或泼尼松龙。严重肝功能不全者用氢化可的松

8、或泼尼松龙。1516诱发、加重糖尿病诱发、加重糖尿病1718四肢皮下脂肪减少（糖皮质四肢皮下脂肪减少（糖皮质激素作用激素作用）满月脸、水牛背、颈部、上满月脸、水牛背、颈部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰胸、臀部皮下脂肪增多（胰岛素增多所致）岛素增多所致）19 向心性肥胖向心性肥胖20脂肪重新分脂肪重新分布，形成向布，形成向心性肥胖心性肥胖2122 232425物理物理化学化学免疫免疫感染感染多因素所致炎症均有效多因素所致炎症均有效早期早期:红、肿、热、痛红、肿、热、痛后期后期:后遗症的产生后遗症的产生有利方面有利方面炎症各期炎症各期26防御机能，防御机能，易致感染扩散易致感染扩散影响创伤愈合影响创

9、伤愈合27 糖皮质激素抗炎作用的基本机制是糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效基因效应应。糖皮质激素（。糖皮质激素（GCSGCS）与靶细胞胞浆内的）与靶细胞胞浆内的糖皮糖皮质激素受体（质激素受体（glucocorticoidsglucocorticoids receptors receptors，GRGR）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。抗炎效应。28COOHCOOHH H2 2N N Zn Zn2 2调节区调节区，活化基因转录活化基因转录DNADNA结合区结合区铰链区铰链区，与，与进入核内，进入核内，活化转录基活化转录基因，形成二

10、因，形成二聚体有关。聚体有关。激素结合区激素结合区，与进，与进入核内，形成二聚入核内，形成二聚体有关。体有关。糖皮质激素受体示意图糖皮质激素受体示意图29mRNAmRNAmRNAmRNAGREGREGREGRE细胞因子合细胞因子合成减少成减少 炎症炎症脂皮素脂皮素1 1合合成增加成增加抑制磷脂酶抑制磷脂酶A A2 2GCSGCSGRGRHsp90Hsp9030313233343536373839404142过敏性疾病过敏性疾病剥脱性皮炎剥脱性皮炎43红斑狼疮红斑狼疮444546二大类：久用所致，停药所致二大类：久用所致，停药所致 一、长期大量应用一、长期大量应用： 1 1、医源性肾上腺皮质功能

11、亢进医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）：（代谢紊乱）： 肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、糖尿病等；严重时，自发性骨折、缺血性骨坏糖尿病等；严重时，自发性骨折、缺血性骨坏死，应补充钙及维生素死，应补充钙及维生素D D。 禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、肾功能不全，糖尿病患者。肾功能不全，糖尿病患者。472 2、诱发、加重感染诱发、加重感染：（免疫抑制）（免疫抑制）3 3、消化系统并发症消化系统并发症 诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔。诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔。4 4、心血管系统并发症心血管系统并发症： 高血

12、压、动脉粥样硬化高血压、动脉粥样硬化5 5、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等6 6、糖尿病糖尿病：糖耐量受损、类固醇性糖尿病糖耐量受损、类固醇性糖尿病 （降低组织利用，抑制肾小管重吸收）降低组织利用，抑制肾小管重吸收）7 7、其他其他：欣快、失眠等。欣快、失眠等。 精神病，癫痫病禁用或慎用。精神病，癫痫病禁用或慎用。满月脸满月脸水牛背水牛背向心性肥胖向心性肥胖皮肤变薄皮肤变薄高血压高血压( (有时有有时有) )上下肢消瘦上下肢消瘦 欣快欣快 ( (有时出现抑郁或情绪不有时出现抑郁或情绪不稳定及其它精神症状稳定及其它精神症状) )易于感染易于感染创伤不易愈合创

13、伤不易愈合还有：负氮平衡还有：负氮平衡, ,骨质疏松骨质疏松, ,食欲食欲增加增加, ,低血钾低血钾, ,高高血压倾向血压倾向, ,消化消化性溃疡等。性溃疡等。49二、停药反应：二、停药反应： 1 1、医源性皮质功能不全医源性皮质功能不全： 原因：负反馈，原因：负反馈，ACTH ACTH 皮质萎缩皮质萎缩 症状：恶心，呕吐，低血糖，低血压，休克等。症状：恶心，呕吐，低血糖，低血压，休克等。 防治：（防治：（1 1）缓慢停药）缓慢停药 （2 2）停药后连续应用）停药后连续应用ACTH 7ACTH 7天天 （3 3）停药）停药1 1年内遇应激情况应及时补足年内遇应激情况应及时补足2 2、反跳、停药症状反跳、停药症状： 久用减量太快或突停致原病复发或恶化久用减量太快或突停致原病复发或恶化 加大剂量再行治疗加大剂量再行治疗50 1 1、大剂量冲击疗法、大剂量冲击疗法： 危重者，氢可：危重者，氢可：200200300mg/300mg/人人/ /次，静脉给药次，静脉给药 一日量可超过一日量可超过1g1g，后逐渐减量，不超过，后逐渐减量，不超过3 35 5天。天。 宜并用氢氧化铝凝胶等防止消化道出血。宜并用氢氧化铝凝胶等防止消化道出血。 2 2、一般剂量长期疗法、一般剂量长期疗法： 慢性病，如结缔组织病、肾病综合征。慢性病，如结缔组织病、肾