盐酸阿比朵尔的合成

1、GrinevAN以5-乙酰氧基- 1,2- 二甲基吲哚- 3-羧酸乙酯为原料 , 经溴代、缩合、 Mannich 反应及成盐反应制得。宋艳玲等 2 以氯代 乙酰乙酸乙酯为起始原料通过硫代、 胺化、Nenitzescu 反应、Mannich 反应、乙酰化保护、溴代、脱保护、成盐共 8 步反应制得盐酸阿比朵 尔。由 TLC确定每步反应终点 , 结构经红外、核磁共振及质谱确证 , 总收率达 %。张坷良 3 等以甲胺、乙酞乙酸乙醋为起始原料 ,经缩合 反应、 Nenitzescu 反应、酰化反应和溴化反应合成 1-甲基- 2- 溴甲 基- 5- 乙酰氧基-6-溴- 1H- 吲哚- 3- 羧酸乙酯（阿比

2、朵尔的关键中间 体）, 产率为%,纯度 98%,产物结构经质谱、 HNMR和红外光谱确证 , 该方 法可用于其他类医药中间体的合成 , 为开发新型抗流感药物提供了参 考。2 作用机理AH对甲型和乙型流感病毒均有抑制作用。病毒复制时 ,2,5- 低聚 腺苷酸合成酶被封阻 ,AH以原形进入细胞核 , 在渗入细胞核时改变了 细胞膜的通透性 ,AH通过激活 2,5-低聚腺苷酸合成酶 ,使2,5- 低聚腺 苷酸的合成增加 , 从而使细胞代谢受到干扰 , 产生抑制病毒复制的作 用。在细胞内生理条件下 ,AH 可阻碍病毒类脂胞质鞘与细胞膜融合 , 抑制病毒遗传物质的释放 4 。同时 ,AH 对巨噬细胞吞噬功

3、能有显著 的激活作用 , 能提高机体对病毒的抵抗力。 Irina5 通过流感病毒的 自然株和突变株 MDCK细胞传代实验、病毒斑点测量、 pH诱导融合、 溶血试验、核苷酸序列测定等系列研究表明 , 阿比朵尔属于 HA抑制剂, 在病毒复制过程中 ,阿比朵尔能提高 0. 2 个单位的 pH值来稳定血凝 素(AH), 从而抑制与宿主细胞的融合。盐酸阿比朵尔对流感病毒感染 细胞的治疗作用也可能是通过免疫调节作用实现的。 Semenenko等6 的研究发现 , 在缺失 HLA-DR的阳性表达和没有主要免疫球蛋白的情 况下,它可以使细胞的多种免疫调节指标和吞噬细胞功能正常化 , 通 过 CD3 、CD4

4、和 CD1 6 阳性表达 , 导致了这种免疫活力。周一平等 7 研究了阿比朵尔对小鼠的免疫调节作用 , 表明阿比朵尔对小鼠具有明 显的体内诱生干扰素作用 , 对正常和免疫低下小鼠的非特异性免疫功 能、体液和细胞免疫功能都具有增强作用。3 药效学研究LenevaIA8 等的研究表明 AH的抗病毒范围非常广 ,包括 H 1N 1、 H 2N 2、H 3N 2、H 5N 1、H 9N 2、H 6N 1以及B型和 C型流感病 毒。 BurtsevaEI9 等在 2004- 2005 年俄罗斯流感爆发时 ,通过 MDCK 培养研究了流感病毒株对金刚乙胺和 AH的敏感性 , 结果显示对金刚 乙胺耐药的病毒

5、株对 AH敏感。10 等通过细胞病变效应 (CPE)噻唑蓝 MTT)比色法检测细胞活性等实验研究显示 AH对流感病毒、呼吸道合 病毒,鼻病毒、柯萨齐病毒和 DNA病毒腺病毒等有抑制作用 , 半数抑菌 浓度为 13 g/mL,对H 1N 1感染大鼠有治疗作用。 Lvovd11 的研 究表明盐酸阿比朵尔能够有效地抑制高致病性禽流感病毒的复制。4 盐酸阿比朵尔的药动学研究 大鼠体内药动学研究结果表明该药经口服后迅速吸收进入血 液 ,20min 后血浆药物浓度达到峰值 , 并迅速分布于各个器官和组织中 , 肝脏中的药物浓度最高 ,按照药物浓度递减顺序排列 , 依次为胸腺、 肾、脑,大脑中发现该药物的存

6、在表明它可以通过血脑屏障 , 在48h内 近 4%的药物以原形排出 , 其中随粪便排出的大约为 38%,从尿中排出 的原形药物量仅为 %。AH生物半衰期约为 2h, 绝对生物利用度较低 %), 药效维持时间短 , 一日需给药 4 次。杨汉煜等 12 用 HPLC法测定人血 浆中阿比朵尔的含量 , 并研究 20名健康男性志愿者口服 200mg盐酸阿 比朵尔胶囊后的药物动力学 , 主要药动学参数为 :tmax ± h,Cmax(408 ± 167) g/L,t1/2 ± h,AUC0-t(2 641± 1 024) g·h·L- 1,AU

7、C0- (2 751 ± 1 198) g·h·L- 1 。孙颖光等 13 测定了人血浆中的 阿比朵尔 , 结果符合一级消除药动学的二室模型。 Ming-YanLiu 等14 等采用单剂量 (200mg)随机交叉实验 , 比较了阿比朵尔胶囊和片剂在 中国健康男性志愿者体内的药代动力学特性和生物学等效性 , 结果均 符合国家药品监督管理局的要求。YuyaWang15等, 通过对口服阿比朵尔胶囊后人的尿样进行定性 分析,利用离子阱质谱碎裂信息 , 鉴定出了原药及 17种代谢物, 并对 原药和代谢物的多级质谱图进行了分析 , 总结了此类化合物的断裂规 律。5 临床研究王

8、孟昭等 16 采用随机、双盲和安慰剂对照的多中心临床试验设 计, 验证盐酸阿比朵尔在中国自然获得流行性感冒受试者中的临床疗 效并观察其安全性和耐受性 , 建议盐酸阿比朵尔在流感发病后的早期 使用可以缩短疾病的持续时间 , 减轻症状的严重程度 , 且安全性和耐 受性好, 适合在临床上推广使用。刘宏博等 17 用多中心随机双盲平 行对照试验设计 ,研究盐酸阿比朵尔片 (抗感冒药 )治疗流行性感冒的 疗效和安全性 ,研究结果显示 , 盐酸阿比朵尔抗病毒临床疗效较好 ,药 物不良反应发生率较低 ,使用方便 , 安全可靠。6 耐药性和毒性研究IrinaLeneva18 等让流感病人每次服用盐酸阿比朵尔

9、200mg,每 日 3次,连用 5d 后,从该病人身上分离流感病毒 ,在 MDCK上培养, 用 ELASA方法测定细胞活性 , 其半数抑制浓度为 7. 0 12. 5 g/mL, 与刚从实验室分离出来的半数抑制浓度相接近 , 从而显示盐酸阿比朵 尔连用 5d 后没产生耐药性。周一平等 19 研究了盐酸阿比朵尔不同 剂量对大鼠的致畸作用和胚胎毒性 , 高剂量 (1 000mg/kg·d)表现出对 母鼠和胎鼠的毒性作用 , 但无致畸作用 ,330/kg ·d为大鼠的安全剂量。 同时,他们还阿比朵尔对大鼠的长期毒性 , 结果显示大鼠口服阿比朵 尔 4 周 ,1 200mg

10、83;kg- 1 对大鼠生长产生可逆性抑制作用。陈奇有等 20 观察灌胃给药给予盐酸阿比朵尔 (10,50 和 250mg·kg- 1) 对小鼠 大体行为、翻正反射等的影响 ; 灌胃给药给予盐酸阿比朵尔 (10,30 和 90mg·kg- 1) 对家兔体温变化的影响 ; 灌胃给药给予盐酸阿比朵尔 (20 和 80mg· kg- 1) 对麻醉犬的呼吸频率和幅度、收缩压和舒张压、 T波、sT 段和 R间期的影响 ,结果表明小鼠灌胃给药盐酸阿比朵尔 (250mg·kg- 1) 有协同戊巴比妥钠睡眠诱导作用外 ,其余指标均无明 显影响, 对中枢神经系统、心血管系

11、统和呼吸系统均无影响。7 盐酸阿比朵尔制剂研究 代奕21 等以 MCC和乳糖为辅料制备丸芯 ,以 EudragitR RL30D为 包衣材料 , 当包衣液质量分数为 20%,TEC质量分数为 15%,滑石粉质量 分数为 50%,乳糖质量分数为 5%,包衣增重为 20%时可以制得释药较好 的缓释微丸 , 结果表明盐酸阿比朵尔缓释微丸体外释药具有明显的缓 释特性, 释药规律符合一级释药模型。徐璐等 22 以盐酸阿比朵尔 为模型药物 ,以羟丙基甲基纤维素 (HPMC为) 骨架材料 ,以乳糖为填充 剂,以微晶纤维素 (MCC)为致孔剂,将盐酸阿比朵尔制成凝胶缓释片 , 进行体外释放度试验 , 结果表明

12、盐酸阿比朵尔亲水凝胶缓释片体外释 药规律良好 , 符合缓释制剂的要求。张淑芹等 23 以自制的盐酸阿比 朵尔多层缓释片为实验组 ,以盐酸阿比朵尔单方片剂为对照组 , 采用 高效液相色谱法 (HPLC)测定两组实验的体内外释放度 , 计算药动学参 数及相对生物利用度 ,结果表明, 盐酸阿比朵尔多层缓释片与盐酸阿 比朵尔单方片剂比较 , 峰浓度 Cmax显著降低达峰时间 Tmax明显后移 , 吸收半衰期 T1/2ka 和消除半衰期 T1/2ke 明显延长 , 药效可维持 12h 以上,相对生物利用度为 %。宋丽洁等 24 用自身交叉对照单 剂口服盐酸阿比朵尔颗粒剂、干混悬剂和胶囊剂 60mg。用高

13、效液相 色谱法检测血浆中盐酸阿比朵尔的浓度 ,计算 3种制剂的药代动力学 参数和相对生物利用度 ,并进行生物等效性评价 , 显示三者具有生物 等效性。8 小结目前,高致病性禽流感和猪流感在世界范围内不断发生 , 不仅给养殖 业造成巨大的经济损失 ,还严重威胁着人类的生命安全 , 因此,研究新 的抗流感药物显得尤为重要。 2009年7月 30日,武汉大学医学病毒 学研究所、病毒学国家重点实验室杨占秋教授宣布 , 该所研发出的具 有自主知识产权的新药阿比朵尔类似物 , 具有抗甲型 H 1N 1流感病毒 及其变异品种的作用 , 该药有望用于甲流病毒感染者的早期治疗。随 着研究与开发的日益活跃 , 会

14、有越来越多的阿比朵尔类似物被发现和 用于临床 ,更好地满足人们的健康需要。参考文献 : 1 邱灵才 , 陈建新 , 方炳虎 . 抗流感及禽流感病毒新药“帕拉米韦” 研究进展 J. 中国兽药杂志 ,2006,40(60):36- 40. 2 宋艳玲 ,赵燕芳 , 宫平. 盐酸阿比朵尔的合成研究 J. 中国现代 应用药学杂志 ,2005,22(9):454- 455. 3 张坷良,宫平.1- 甲基- 2- 溴甲基- 5- 乙酰氧基- 6- 溴- 1H- 吲 哚- 3- 羧酸乙酯 J. 精细与专用化学品 ,2007,15(13):14- 16. 4 代奕. 盐酸阿比朵尔缓释微丸的研究 D. 沈阳:沈

15、阳药科大 学,2006.5 王孟昭, 蔡柏蔷,李龙芸, 等.阿比朵尔治疗流行性感冒的随 机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究 J. 中国医学科学院 学报,2004,26(3):289- 293.6 刘宏博, 曲文秀,李胜岐, 等.盐酸阿比朵尔片治疗流行性感 冒的多中心随机双盲平行对照临床研究 J. 中国临床药理 学杂志,2006,22(6):403- 405.7 周一平, 陈奇有,陈四艳, 等.盐酸阿比朵尔对大鼠的致畸胎作用J. 癌变.畸变. 突变,2006,18(1):26- 28.8 陈奇有, 周一平,陈四艳, 等.盐酸阿比朵尔安全性药理研究J. 中国新药杂志 ,2006,15(14):1166- 1169.9 代奕,李三鸣,余李敏, 等.盐酸阿比朵尔缓释微丸的制备与 体外释药评价 J. 中国药剂学杂志 ,2006,4(6):23