α干扰素治疗小儿慢性肝炎副作用的长期观察

1、    干扰素治疗小儿慢性肝炎副作用的长期观察        【摘要】目的了解应用基因工程干扰素治疗小儿慢性病毒性肝炎的近、远期副作用发生情况。方法261例慢性肝炎随机分组，用干扰素治疗，以114例同期治疗的成人病毒性肝炎做对照，观察副作用。观察时间平均56年，最长10年。结果近期副作用主要表现为中、低度发热。小儿发热38组比成人少(222.3，P0.001)，流感样症状也少于成人(216.1，P0.001)。长期观察部分类风湿因子阳性、抗核抗体阳性者(2%)未影响治疗。治疗

2、对甲状腺功能(血清T3，T4，TSH)和肾功能(BUN，Cr)也无影响。不同的肝病病因(乙型和丙型)、病理改变(G2组和G3组)患儿发生副作用无差别。结论干扰素治疗小儿病毒性肝炎是安全可行的。【主题词】干扰素；肝炎，病毒性；儿童；干扰素/副作用 Side effects after treatment with -interferon in children with chronic viral hepatitisZHANG Hongfei, YANG Xiaojin, ZHU Shishu（Department of Pediatric Hepatic Disease, the 302th

3、Hospital of PLA,Beijing 100039,China）【Abstract】ObjectiveThis paper aimed at a long-term observation on side effects of -IFN treatment in children with chronic viral hepatitis. MethodsA randomized trial of 261 -IFN treated chronic hepatitis children (183 with hepatitis B,78 with hepatitis C) in compa

4、rison with 114 adults was carried out to observe side-effect of -IFN treatment 5-6 years in average and 10 years the longest. Mean age of children was 8.7 years, with 203 males and 58 females. ResultsEarly stage side effects were low to moderate fever and endemic influenza symptoms, which in childre

5、n were more less than in adults (P0.001). Side effects did not relate to viral pathogeny (HB or HC) and pathological changes (G2,G3) in child patient. Slightly poor appetite,slight hair loss, rash and tinnitus would disappear gradually needed no treatment.Serum Bil,Bun,Cr,T3,T4 and TSH were normal i

6、n all patients. There was no long-term side effects.Conclusion-IFN treatment for viral hepatitis in children is safe.【Key words】Interferon(IFN);Hepatitis,viral;Children；Interferon/Advers effects干扰素治疗小儿慢性乙型、丙型肝炎已取得了一定的近期和远期疗效1，2。干扰素在治疗儿童肝炎的同时产生哪些近期及远期的副作用是人们关切的问题。我们从1991年开始，对住院期间采用干扰素治疗的小儿慢性乙型和丙型肝炎进行

7、产生副作用发生率、发生种类的观察和长期随访。1研究对象和方法1.1研究对象研究对象为1991年至1998年解放军302医院小儿肝病科住院患儿，共261例。诊断标准符合1995年5月北京第五次全国传染病与寄生虫病学术会议修订的病毒性肝炎防治方案。入院后患儿均经一秒钟穿刺法取肝组织做病理组织学分型。全部患儿经临床诊断，按病原随机分成4组，1组和2组为小儿慢性丙型肝炎，3组和4组为慢性乙型肝炎。全部患儿治疗前均做病原血清学检测，1、2组检测血清抗-HCV、HCV RNA，3、4组检测血清HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc、HBV DNA。随机抽取经干扰素治疗的成人患者114例

8、做对照组。1.2治疗方法在一般保肝治疗的基础上，1、3组选用美国先灵葆雅公司提供的基因工程-2b干扰素(商品名干扰能)，2、4组采用中国深圳科兴公司生产的基因工程-1b干扰素(商品名赛若金)，3岁以下每次106 U(个别2×106 U、3×106 U)，3岁以上3×106 U，肌注，每周3次，共2448周。治疗前、后查血常规、ALT、AST、血清胆红素(SB)、A/G、PT/PA、BUN、Cr、RF、ANA。治疗后每周1次共2次，每2月1次共1次，每3个月、6个月各1次查血常规。ALT、AST高于正常值3倍以下者每12周1次、3个月、6个月各查1次BUN、Cr、R

9、F、ANA。68例治疗前后检测T3、T4、TSH各1次。治疗期间，3个月、6个月、12个月，以后间隔12年随访1次，平均随访56年，最长随访10年。2结果2.1治疗组的一般情况从表1可以看出，治疗组婴幼儿27例(10.3%)，学龄前患儿87例(33.3%)，最小年龄为1月龄。261例中230例做肝脏病理组织学分型，病变在G2期以下(包括G2)171例(74.3%)。G3期以上(包括G3)病变55例(23.9%)，肝硬化4例(1.7%)。男性203例，女性58例。小儿丙型肝炎78例，乙型肝炎183例。成人组病因分型、肝脏病理分型与小儿组无明显差别。2.2症状和体征反应从表2可以看出，最常见的反应

10、为发热(88.9%)，多表现为中、低热型，一般注射干扰素后平均4 h左右(一般26 h多见)开始发热，部分患儿发热前畏寒，一般服退热药12次即可控制。发热多发生在初始3周内的每周第1针注射时，注射34周后大部分患儿可以不服退热药发热症状逐渐减轻。第二位常见的是流感样症状，大部分患儿可耐受，23周左右逐渐缓解，一般不需特殊处理。少数患者有一过性轻度食欲减退，轻度脱发，一过性耳鸣、皮疹，一般不需特殊处理，均为可逆性过程。小儿的流感样症状和发热反应比成人轻(P0.05)。上述反应发生在治疗初期，为近期反应。表1治疗组乙、丙型肝炎的年龄分布Tab.1Age distribution in treate

11、d groups with hepatitis B and C年龄组(岁)Age group(year)HCHB-2b IFN-1b IFN-2b IFN-1b IFN160223306851411497941812730114864成人组Adult group33102546     表2注射干扰素后的副作用及其比较(%)Tab.2Side effects after treatment with -IFN(%)症状和体征Symptoms-2b IFN-1b IFN合计Total小儿Children(n150)成人Adults(n58)小儿Childr

12、en(n111)成人Adults(n56)小儿Children(n261)成人Adults(n114)流感样症状Epdemic influenza symptoms88(58.7)56(96.6)39(35.1)25(44.6)127(48.6)81(71.1)轻度食欲减退Slightly poor appetite31(20.7)6(10.3)13(11.7)5(8.9)44(16.7)11(9.6)轻度脱发Slight hair loss13(8.7)11(19.0)10(9.0)9(16.1)23(8.7)20(17.5)一过性耳鸣Tinnitus3(2.0)1(1.7)1(0.9)04

13、(1.5)1(0.9)皮疹Rash7(4.7)1(1.7)4(3.6)011(4.2)1(0.9)疖肿Furuncle2(1.3)01(0.9)03(1.1)0发热*Fever141(94.0)57(98.3)90(81.1)48(58.7)231(88.5)105(92.1)38107(71.3)32(55.2)79(71.2)23(41.1)180(69.1)55(48.6)3924(16.0)28(48.3)6(5.4)9(16.1)30(11.5)37(32.5)3916(10.7)10(17.2)5(4.5)3(5.4)21(8.1)13(11.3)   

14、;  *：流感样在总的小儿与成人组比较 216.1，P0.001.*：发热38与38在总的小儿与成人组比较 222.3，P0.001*:Epdemic influenza symptoms in all children to adults 216.1，P0.001. *:Fever38 and 38in all children to adults, 222.3，P0.001 2.3实验室检测项目的变化从表3可以看出，仅有少数患儿(6.9%)有白细胞总数一过性减少，多发生在治疗初23周，未做特殊处理，在用药过程中自行恢复。多数病人ALT治疗后升高，多表现为中低度升高，不伴有全身反应

15、及消化道症状，经对症处理后不影响治疗。有部分患儿治疗中出现类风湿因子阳性，其中大部分(7/10例)治疗前检查即存在类风湿因子阳性。有个别病人治疗后出现抗核抗体阳性(2%，3/150例)，但均未影响治疗。随机对98例患儿治疗前、后检测甲状腺功能(血清T3、T4、TSH)，无1例出现异常，全部患儿(包括6例乙肝相关性肾炎)做血清BUN、Cr(定期在治疗前，3月、6月结束时)检测，均正常。无1例出现血清胆红素升高。表3小儿注射干扰素后实验室检测指标的变化(%)Tab.3Changes of laboratory indexes aftertreating children with -IFN指标In

16、dex-2b IFN(n=150)-1b IFN(n=111)合计Total(n=261)白细胞总数减少WBC reduce400010(6.7)6(5.4)16(6.1)30002(1.3)02(0.7)ALT增高ALT rise正常值3倍3 times of the normal value78(52.0)56(50.5)134(51.3)正常值5倍5 times of the normal value11(7.3)6(5.4)17(6.5)RERheumatoid factor(RF)10(6.7)5(4.5)15(5.7)     2.4不同肝脏

17、病理改变与副作用的关系对不同病理改变的患儿肝脏病变G2组171例，G3组55例，和肝硬化组4例所发生的常见的发热、感冒样症状、血白细胞一过性减低、ALT升高等反应进行比较，差异不显著(P0.05)。 3讨论我们对随机分组的干扰素治疗的261例小儿病毒性肝炎和114例成人，进行平均56年的随访观察，结果表明，干扰素治疗小儿病毒性肝炎(乙、丙型)是安全的，其副作用比成人略轻。干扰素治疗小儿病毒性肝炎的副作用与病因(乙、丙型)、病理改变(除失代偿性肝硬化、重型肝炎)无明显关系。不同亚型和品牌的干扰素(干扰能、赛若金)反应略有不同。近期副作用以流感样症状、中低热型发热、轻度食欲减退、轻度脱发和轻中度A

18、LT升高为多。经对/或不对症处理均不影响治疗。个别患儿有一过性耳鸣、皮疹，均可自限。治疗初期有一过性(23周)白细胞总数减少，也不影响治疗，治疗中、后期，个别病人出现血清RF(部分治疗前存在)、ANA阳性也不影响治疗。治疗全程监测及随访均未发现肾功能(BUN、Cr)、甲状腺功能(T3、T4、TSH)、精神神经系统、听力(除一过性耳鸣)和一般发育(同龄标准值为参数)的异常。我们在近5年开始对部分患儿采用渐近式治疗，即从小剂量逐步过渡到正常治疗剂量，近期副作用可明显减少、减轻。以部分代偿期肝硬化患儿的治疗也显示出比成人更好的耐受性。作者单位：张鸿飞（解放军302医院小儿肝病科北京100039）杨晓晋（解放军302医院小儿肝病科北京100039）朱世殊（解放军302医院小儿肝病科北京100039）鲍鹤玫（解放军302医院小儿肝病科北京100039）王陆军（解放军302