以多器官功能衰竭为表现的系统性淀粉样变性病1例

1、修稿说明：尊敬的审阅人 :你们好 !感谢提出的宝贵意见 , 现将作如下答复。一、减少文章字数， 删除了与病情无关的检查结果、 治疗过程及诊断， 后半部分的病例讨论也删除了其中部分内容，经修改后表达更简洁、更有条理；二、回答第二同行审稿人的意见： 1.MR 、CT 上确实可见肾上腺增生，考虑淀粉样变累积肾上腺，开始处于代偿阶段，一旦出现应激时就表现为功能不全，低血压、低血糖、高钾低钠，但查皮质醇不低，可能应激时应该更高， 此时相对不足， 已于文章增加这部分内容详细说明； 2.患者有逐渐加重的气促、呼吸困难， BNP、NT-proBNP 均严重升高，确实存在心衰， EF 值正常，是舒张性心功能不全

2、， E/A 比值大于 1 是假性正常化，这部分内容也已经在文中进一步说明； 对于右心衰的体循环淤血机制， 考虑左心功能不全引起右心功能不全，也可能有淀粉样病累及右室，从心脏彩超上看，患者右心室为 25mm，已有增大，且室间隔增厚可能也与右室室壁增厚有关，三、具体修改之处已在文中用红字标明，参考文献已按格式修改。第一作者联系方式：黄卓山，手机电子邮箱 zhuoshan1988以多器官功能衰竭为表现的系统性淀粉样变性病 1 例1黄卓山 董睿敏 吴震 刘金来（中山大学附属第三医院心内科，广州 510630）【摘 要】 我科收治 1 例表现为多个器官功能衰竭的系统性淀粉样变性

3、病患者。以慢性心衰、肾衰及肝脾肿大入院， 经肝脏活检证实为系统性淀粉样变性病， 后又发现淀粉样变性累及肾上腺。 由于患者就诊已晚， 治疗上只能以对症治疗为主。 系统性淀粉样变性病表现复杂且缺乏特异性， 除中枢神经系统外， 可累及全身各个器官。 对本病的早期发现和诊断尤为重要，病理活检是金标准，对于心脏淀粉样变性，心电图、心脏彩超有重要的诊断价值。【关键词】 多器官功能衰竭；系统性淀粉样变性病；肝脏活检【Abstract 】A patient suffered from systemic amyloidosis was admitted to our department. Thepatient

4、 was found with chronic heart failure, chronic renal failure and hepatosplenomegaly whenhospitalized. After liver biopsy it proved to be systemic amyloidosis. During therapeutic process,her adrenal gland was involved by amyloidosis as well. As the patient was treated late and alreadyhad multiple org

5、an failure, symptomatic approach was the main treatment. Systemic amyloidosiswas with complex clinical manifestations and lack of specificity. Every organ could be involvedexcept for central nervous system. Early detection and diagnosis of this disease is of greatimportance. Biopsy and pathology is

6、the gold standard. Electrocardiography andechocardiography are significantly valuable in cardiac amyloidosis.【key words】 multiple organ failure; systemic amyloidoses; liver biopsyCorresponding author: Liu Jinlai, E-mail: lj.lai1 病例摘要患者，女性， 45 岁，因“活动后气促 3 年，加重伴双下肢水肿 1 周”于 2013 年 1 月 9日入院。患者 3 年前开始出现活

7、动后气促，伴乏力，可平卧，以后症状逐渐加重，半年来上1 层楼需休息 10-15 分钟方可缓解。 7 天前出现双下肢浮肿，乏力、活动后气促症状明显加重，夜间平卧出现阵发性呼吸困难，需侧身卧位。患者前来我院门诊就诊，查血肌酐为370umol/L ；血 B 型钠尿肽（ BNP）：2250pmol/L ；尿常规：蛋白质（ +），上皮细胞 50.4/ul。胸片： 1.考虑右下肺野炎症， 2. 心影增大。为进一步诊治收入院。既往史 20 年前因“甲亢”在当地医院行甲状腺大部切除术。 7 年前因“宫外孕”行“右输卵管切除术” 。“高血压”病史半年，血压最高 160/90mmHg ，未系统治疗。家族史 爷爷、

8、父亲既往有“肺结核”病史。查体 T 36.6，P 104bpm，R 28 次/分，BP155/103mmHg 。体重 58kg，平卧位，双肺呼吸音对称，双肺底可闻及散在湿啰音， HR104bpm ，律齐，心尖区可闻及舒张期奔马律，P2亢进。腹软，无压痛，肝肋缘下 6cm 可触及，边缘较钝，脾肋下 2cm，无明显压痛。双下肢轻度凹陷性水肿。辅助检查 ECG（图 1）：1.窦性心动过速； 2.肢体导联低电压； 3.前间壁异常 Q 波； 4.电轴左偏； 5.QT 间期延长。血常规： HGB 92g/L ；肝功能：白蛋白 28.9g/L，谷草转氨酶1 通信作者：刘金来， E-mail: lj.lai5

9、3U/L ，碱性磷酸酶 513U/L ，谷氨酰肽转肽酶 1033U/L ；血生化： Na 136mmol/L ， K5.12 mmol/L ，尿素氮 13.75mmol/L ，肌酐 390.2umol/L ；甲状旁腺激素： iPT2 148.05pg/ml ；心肌酶谱： CK 228U/L ，MGB 181.0ug/L ；NT-proBNP 7341pmol/L ；尿蛋白定量为 6126.78mg/24h；尿蛋白分析为选择性白蛋白尿；血皮质醇： 8AM 378.38nmol/L ，4PM 275.59nmol/L ，0AM 166.32nmol/L ；体液免疫： C4 0.51g/L ；连续

10、3 天大便肝吸虫计数： 100 个/克；ENA 系列、ANCA 系列、抗核抗体、甲功、凝血功能、 G6PD+ 地贫常规、铜蓝蛋白未见明显异常；心脏彩超（图 2）：左心房 35mm，右心室 25mm，室间隔 18mm，左心室（舒张末） 45mm，左室后壁 15mm，右心房 55×32（mm×mm），EF 73% ，E 1.08m/s，A 0.8m/s ，室间隔、左室后壁可见闪烁征。结论：室间隔、左室后壁增厚，右室、左心房、右心房增大，心包积液（少量）。肾脏 B 超：见慢性肾功能不全声像；腹部 MR 平扫+增强（图 3）：1.肝脾肿大，肝门部及腹膜后多发肿大淋巴结， 考虑为肝、

11、 胆系病变并肝吸虫病所致可能性大， 需注意排除系统性疾病、心功能不全所致肝脾肿大，建议进一步检查， 2.双侧肾上腺改变，考虑为增生可能， 3.心影增大，左肺上叶舌段炎症。诊疗经过 入院诊断“ 1.气促查因， 2.肌酐升高查因， 3.肝脾肿大查因” 。为明确病因，决定对患者行骨穿及肝穿。骨穿报告示：不排除继发性血小板增多症骨髓象。患者于 1 月24 日行 B 超引导下肝脏穿刺术。肝穿活检病理（图 4）：刚果红染色阳性， d-PAS 阳性，符合肝淀粉样变性。结合临床，患者诊断为“系统性淀粉样变性病” 。肝穿后当晚患者出现血压进行性下降， 呈休克状态，腹腔穿刺抽出不凝血性腹水，考虑腹腔出血， 行急诊

12、腹部增强CT 提示肝右叶下缘活动性出血，并肝包膜下大量积血，大量腹腔积液。立刻急诊行介入肝右动脉栓塞术， 术后输注同型红细胞悬液、新鲜冰冻血浆、人血白蛋白扩容，多巴胺维持血压，加强止血，患者腹腔出血停止，但尿量进行性减少，出现心衰及心肾综合症表现，床边CRRT 脱水减轻体内水负荷，无创呼吸机辅助呼吸，并维持内环境电解质、酸碱平衡。患者持续出现低血糖、 低血钠及低血压， 复查血浆皮质醇： 0AM 399.16nmol/L ，8AM 381.0nmol/L ，4PM 339.03nmol/L; ACTH ：0AM 15.8pmol/L ，8AM 29.7pmol/L （正常值 <10.2pm

13、ol/L ），内分泌科会诊考虑淀粉样变累及肾上腺皮质功能不全， 予口服氢化可的松替代治疗。 经上述处理后，患者病情逐渐好转，气促等症状消失，每日尿量 1000-1500ml ，腹腔引流液逐渐减少。出院前复查：血常规： WBC 11.32 ×10e9/L ，N 0.825，PLT 329×10e9/L，HGB 87g/L ；肝功能：总蛋白 51.4g/L ，白蛋白 30.3g/L ，谷丙转氨酶 46U/L ，谷草转氨酶 134U/L ；血生化：Na 133mmol/L ，K 3.99mmol/L ，肌酐 781.9umol/L ，尿酸 671umol/L 。电话随访 , 患者

14、出院后半年全身严重水肿，突发昏迷病逝。最后诊断 系统性淀粉样变性病，累及心脏、肾脏、肝脏、脾脏、肾上腺2 临床病理讨论黄卓山住院医师：该患者为中年女性，慢性病程，症状为逐渐加重的呼吸困难， BNP明显升高， 为慢性心衰， 但入院时未能明确心衰的病因。 入院后查血生化可见血肌酐、 尿素氮均升高， eGFR14.7ml/min ，结合患者有肾脏超声见慢性肾功能不全征象、 贫血、 继发性甲旁亢， 诊断慢性肾功能衰竭明确， 已达 CKD 5 期，24 小时尿蛋白定量 6.1g，为肾病综合征。患者肝脾肿大， 虽然有肝吸虫病，但肝吸虫病所致的肝脏病变多为轻度增大。综上所述，患者同时有慢性心衰、 肾病综合征

15、、 慢性肾衰及肝脾肿大等多系统病变， 遵循一元论原则应首先考虑单一疾病累及多个器官。 骨穿未见多发性骨髓瘤征象， 肝穿活检结果符合肝淀粉样变性，因此以系统性淀粉样变性病比较好解释整个疾病发病过程。 在治疗过程中患者又出现肾上腺功能不全的表现，再次仔细查看患者腹部 MR 及 CT，考虑为系统性淀粉样变性累及肾上腺，激素替代治疗后好转，最后诊断为“系统性淀粉样变性病累及心脏、肾脏、肝脏、脾脏、肾上腺” 。董睿敏主治医师： 淀粉样变性是由于异常折叠的蛋白导致不可溶淀粉样物质沉积于组织或器官的细胞外区， 引起相应的器官或组织功能障碍为特征的一组疾病的统称， 其中在全身多个组织器官中有淀粉样蛋白沉积的称

16、为系统性淀粉样变性病。 其发病率低， 临床表现多样化且缺乏特异性，可表现为肾、心脏、肝、神经、皮肤等各个组织器官的损伤，但尚未见中枢神经系统受累的报道。 根据淀粉样蛋白生化性质的不同， 淀粉样变性可分为原发性淀粉样变性、 遗传性淀粉样变性、 老年性系统性淀粉样变性、 继发性淀粉样变性和透析相关淀粉样变性1,2 。原发性淀粉样变性是其中最常见、最严重的类型，是由于单克隆浆细胞分泌的免疫球蛋白轻链在细胞外堆积所致， 肾脏和心脏是最易受累的器官。 患者的首发症状常为乏力、呼吸困难等非特异性的表现， 2/3 的病人在发现时已经有肾脏病变，表现为大量白蛋白尿，其中 20%-45% 会有肾病综合征和肾小球

17、滤过率下降，但血尿和肾性高血压少见；心脏病变表现为限制性心肌病，是因为淀粉样蛋白在心肌细胞外堆积引起的心室壁和心房壁增厚所致，50%患者在诊断系统性淀粉样变时已有舒张期心力衰竭，心肌病变一旦出现，病死率将高达 75%，死因常为心力衰竭和严重心律失常；此外还可有肝脏肿大伴血清碱性磷酸酶升高、周围神经病、自主神经功能损伤、多关节炎、巨舌症等相应器官受累的表现3 。该患4者就诊晚，发现时已有多器官受损，故对本病的早期发现尤为重要，早期“危险信号”包括心脏 NT-proBNP 大于 332ng/L 或 BNP 大于 73ng/L，肾脏尿蛋白 >0.5g/d 且主要为白蛋白尿， 肝脏碱性磷酸酶或谷

18、氨酰转肽酶升高， 软组织的腕管综合征， 自主神经和周围神经系统的神经性疼痛、温觉消失、勃起功能障碍、 新出现的低血压或高血压的自行好转，所有不明原因的上述表现均需警惕系统性淀粉样变性病的可能。吴震副主任医师： 患者的表现符合 “原发性系统性淀粉样变性病” 。 组织器官活检是诊断本病的“金标准” ，刚果红染色后在偏光显微镜下见苹果绿样的双折射光特征性表现可确诊5 。该患者肝穿病理在刚果红染色下可见在肝细胞间及肝窦间见多量红染物质沉积，为淀粉样变的改变。对于活检组织的选择，一般选择取腹部皮下脂肪6 或唇部的唾液腺 7 ，此部位活检创伤性最低且敏感性高， 也可选择受累器官， 但出血风险较高。 该患者

19、当时未明确诊断，有明显肝脏肿大，故选择肝穿刺活检，虽明确了诊断，但术后出现严重并发症，及时发现行急诊介入栓塞止血术才抢救成功。系统性淀粉样变患者肝活检出血风险达 2%8 ，所以对怀疑系统性淀粉样变性患者， 应先行腹部皮下脂肪或唇部唾液腺活检， 确实无法明确诊断才考虑内脏器官活检，这是应吸取的经验教训。该患者其他器官亦存在淀粉样变性的改变，其中心脏的病变最严重、 最特征性。 对于心脏淀粉样变， 心内膜活检仍是目前的金标准，但是由于其创伤大、 出血风险高， 多数人不需要通过这个手段来确诊。 系统性淀粉样变性累及心脏的标准为心脏彩超上排除其他原因引起的舒张末心室壁平均厚度大于 12mm，并伴有NT-

20、proBNP 大于 332ng/L （排除肾衰影响）5,9。该患者 NT-proBNP 为 7341pmol/L ，心脏彩超室间隔 18mm、左室后壁 15mm，可见颗粒样闪光点（闪烁征） ，为堆积的淀粉样物质回声高于普通心肌组织所致10。心电图表现为肢体导联低电压、 前间壁异常 Q 波、QT 间期延长，前两者在心脏淀粉样变中常见，但 QT 间期延长少见，但最近报道也有心脏淀粉样变性的患者表现为长 QT 综合征及反复发作的室颤11。一般结合心室向心性肥厚、 心肌颗粒样闪烁回声及心电图低电压即可诊断为心脏淀粉样变性， 因为其他原因导致的心肌肥厚都会表现为心室高电压。除心脏外，患者慢性肾衰、肾病综

21、合征、肝脏严重肿大，均为淀粉样变性受累的表现。 此外，该患者较为特殊的是肾上腺受累，患者入院时腹部 CT、MR 可见肾上腺有增生，查血浆皮质醇处于正常范围，后出现急性失血、急性心衰、肾衰的应激状态，持续低血压、低血糖、低钠高钾，复查皮质醇，较前无明显升高，考虑患者为淀粉样变累及肾上腺，开始处于代偿状态， 一旦应激时即表现为肾上腺功能不全， 因为应激时血浆皮质醇应该会明显升高12 。 对于系统性淀粉样变性的患者，肾上腺皮质功能应该是常规检查项目，一旦受累而未行激素替代治疗造成严重的肾上腺皮质功能不全和肾上腺皮质危象将会危及生命13 。刘金来主任医师： 同意上述各位医师的意见， 系统性淀粉样变性病

22、起病隐匿， 病情易被延误或误诊， 发展至有明显症状时一般已达终末期。 系统性淀粉样变性病根据淀粉样前体蛋白可分为 15 种类型， 其中上述 5 种类型约占 99%。该患者因逐渐加重的呼吸困难症状就诊，BNP、NT-proBNP 均严重升高，心衰诊断明确，心脏彩超室间隔及左室后壁明显增厚， EF值正常，为舒张性心功能不全， E/A 大于为假性正常化。 后来检查发现身上除了心衰之外，还存在肾衰、 肾病综合征、 肝脾肿大等多个系统的问题， 行肝穿病理活检发现为淀粉样变性，之后治疗过程中又出现肾上腺皮质功能不全， 因此诊断“原发性系统性淀粉样变性累及心脏、肾脏、肝脏、脾脏、肾上腺”较明确。原发性淀粉样

23、变性病的病因治疗是抑制浆细胞分泌免疫球蛋白轻链， 地塞米松加马法兰联合化疗为标准治疗， 患者获益要优于大剂量地塞米松治疗 14 。也可试用自体干细胞移植治疗 15 。但无论是化疗还是干细胞移植， 早期治疗是关键。该患者因全身状况差，多器官功能衰竭（包括心、肾、肝、肾上腺） 、严重贫血，限制了患者使用马法兰和地塞米松化疗， 故患者只能对症治疗。 该患者由于腹腔内出血造成肾灌注不足、急性肾衰竭，引起持续性无尿，水钠潴留加重了心衰，故治疗上主要针对肾脏方面，促进体内水钠外排，最终肾衰、心衰均得以改善。该患者出院后继续对症治疗，半年后去世，去世前全身严重水肿，突然昏迷，为严重的多脏器功能衰竭所致。参考

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