难治性淋巴瘤药物治疗进展

1、    难治性淋巴瘤药物治疗进展        恶性淋巴瘤化、放疗通常有效，但某些病例却对常用化疗抗拒或退缩后很快复发，被称为“难治性淋巴瘤”（refractorylymphoma）。目前对其尚无公认精确定义，但倾向于指经常用化疗方案治疗2周期以上无效，或退缩后很快复发者1。也有人认为需经2种常用方案化疗无效方能确认。这些肿瘤往往耐药，预后恶劣。近来对解决这一难题有一定进展，现介绍如下。 1 耐药原因导致肿瘤耐药原因很多，如MDR1基因及其蛋白Pgp在实体瘤耐药发生中起重要作

2、用。许多人也观察到其在耐药淋巴瘤中的表达，表明它至少造成了一部分肿瘤细胞耐药2。有人认为设法控制Pgp产生有可能阻止或延缓耐药发生3，但相应调控剂（如PSC833）的效果仍有待进一步临床验证2。另外，一些肿瘤的Pgp蛋白表达并无明显异常，化疗前、后的MDR1基因相关蛋白表达差异也无统计学意义4，说明其耐药并非完全与此相关。区分此类病例在临床上将有一定意义。2 耐药预防最重要的原则是“辨症施治”。对于化疗敏感的中、高度恶性淋巴瘤，首程治疗宜尽可能采用较强烈化疗争取CR（一般应>2个周期、总数最少达6个周期），然后予以足够巩固治疗而不作维持治疗，以免无助延长生存却徒增不良反应5。对某些低度恶

3、性淋巴瘤则宜用较温和方案而不用过分强烈药物，以免损伤免疫功能、破坏机体与肿瘤之间的相对平衡。甚至有时密切观察、待肿瘤肯定发展时再治（即watchandwait原则）也往往可使患者长期带瘤生存5。然而，一部分淋巴瘤恰因化疗违反原则而诱生耐药，使重新治疗十分棘手。3 克服耐药的各种尝试3.1 增加剂量许多淋巴瘤的疗效与药物剂量大致呈正相关，剂量增加一般能提高疗效。常以阿霉素（ADM）、卡铂（CBP）、顺铂（DDP）、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）、米托蒽醌（MIT）、马法兰（MEL）等为主，伍用阿糖胞苷（AraC）、足叶乙甙（VP16）、泰素（TAX）等，组成大剂量联合方案，然多因骨髓抑

4、制停药。保驾方法分为用与不用骨髓（干细胞）移植支持2种。后者一般用集落刺激因子保驾。Koc等以CTX1500mg/m2、VP161500mg/m2连用5天治疗13例难治性淋巴瘤（NHL8例、HL5例），CR4例，PR5例，总有效率69(9/13)。中位随访204天（7600天），7例病变无进展，中位无进展生存期220天（40285天）6；Younes等以CTX900mg/m2、TAXl50mg/m2连用3天治疗77例难治性NHL，总有效率457；均用集落刺激因子保驾。反之，以AraC3000mg/m2连用4天、MIT6mg/m2连用5天治疗16例，虽总有效率达31，但重度骨髓抑制达1820天，

5、且有5例死亡8。这证实了集落刺激因子支持大剂量化疗的确切效果，但与骨髓（干细胞）移植支持化疗相比，其临床价值尚需进一步评价。骨髓（干细胞）移植结合大剂量化疗治疗淋巴瘤的良好疗效早被公认，对常规化疗后耐药或复发者也有突出效果9-11,3年无疾病进展生存率（PFS）可达20以上12，且随临床保障措施更完善，适应证也逐渐拓宽。Stamatoullas等治疗60岁以上13例NHL,CR达7例，3例长期生存13。反之，以移植治疗中的相似方案，但减少剂量（减量BEAM方案）治疗对蒽环类药物耐药的14例NHL,效果并不甚理想14。故对某些边缘病例（即不完全符合移植要求的病例）应千方百计创造条件移植而不轻易放

6、弃。有人认为异基因移植效果好于同基因移植（特别对于有不良预后因素的低度恶性NHL）15，16,2年无瘤生存率可达2317，但“移植物抗宿主疾病（graft versus host disease,GVHD）”也明显增加15，16。3.2 改变药物种类、选择未用过的药物如：以idarubicin（伊达比星）与IFO及VP16联合治疗54例复发NHL,总有效率72、CR46、PR26,中位生存17.5个月，期病例中仍有40.5达CR；用法为：idarubicin12mg/m2第1天，IFO1500mg/m2、VP16100mg/m2连用3天18。如减少药量，则疗效下降，说明仍存在疗效剂量依赖关系1

7、9。用Teniposide(替尼泊甙)联合多种药物治疗71例淋巴瘤（耐药及复发51例），总有效率72,48例仅存微小病灶而达骨髓移植入选标准，36例继行移植，2年无瘤生存达3420。Mitoguazone(米托胍腙)为多胺生物合成抑制剂，骨髓毒性小且可透过血脑屏障。用它治疗35例AIDS（艾滋病）相关的、病灶广泛且已累犯中枢神经系统者，总有效率23,CR、PR均为11.5，CR病例中位生存达21.5个月，PR达5.6个月且不良反应小21。以Cladribine(二氯脱氧腺苷)治疗28例复发及耐药的低、中度恶性淋巴瘤，总有效率32(9/28)、CR4/28、PR5/2822。还有人主张加用铂类1

8、，23，如以EP方案治疗22例复发和难治性NHL，总有效率77.3，CR22.7、PR54.6，仅出现1例度骨髓抑制。3.3 改变用药方法和途径如将短程用药改为长程、静脉用药改为口服等；Niitsu等以口服VP16治疗25例65岁以上的耐药淋巴瘤，每日50mg口服，直至不能耐受，总有效率65.5，CR20.7、PR44.824。VP16在体内与拓扑异构酶形成复合物使细胞停止于晚S期或早G2期，但此效应随其消除而逆转，提示应延长给药时间。国内张湘茹、孙燕等人以口服低剂量、长疗程（50mg/m2×14天）VP16治疗11例静脉用药无效的淋巴瘤，有效率达63.6，说明两种剂型间无交叉耐药性

9、25，且不良反应轻，适用于老龄患者。Benboubker等以口服CTX每日100mg，连续1年治疗1例经多次化疗无效的纵隔大细胞淋巴瘤（MLCLS）取得接近CR疗效26。CTX为细胞周期非特异性药物，一般以短程或冲击用药多见，此例却以小剂量、长疗程治疗MLCLS并有效。这是否表明口服CTX也可克服静脉用药的耐受性尚需做更多观察。3.4 耐药逆转剂多限于实验室研究。临床试用较多的是环胞素（cyclosporin）。实验观察到其对耐药及敏感细胞株的化疗均有增敏，作用细节尚不清楚。骨髓移植后用它和干扰素联合治疗可获77的2年无瘤生存率27，但因在体内逆转耐药所需的浓度高、不良反应明显，目前主要临床用

10、途仍是预防移植治疗后GVHD。3.5 免疫治疗由于化疗可抑制淋巴细胞抑制亚群（T8亚群）功能28，理论上有助提高免疫治疗效果，故二者常合用。常用的免疫制品为干扰素，它可通过激活免疫细胞及诱导细胞分化发挥效应，但也有人认为其能直接杀伤肿瘤细胞29。一般仅用于低度恶性淋巴瘤。最新进展是用更特异的抗体（如CD20Ab）治疗相应淋巴瘤；虽然大多数人仍认为其仅对低度恶性或滤泡B细胞淋巴瘤有效，但有报告新的CD20Abrituximab对弥漫大细胞和其他某些中、高度恶性且复发耐药者总有效率可达1/3以上（CR9,PR22）30，且不良反应较轻。用法为：375mg/m2每周1次、连用8周，或首次剂量改为50

11、0mg/m2，随后仍为375mg/m2，连用8周。Czuczman等以每周期375mg/m2的剂量联合CHOP方案治疗40例滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤31，6周期后总有效率达95（38/40），其中CR55(22/40),PR40(16/40),74的病例缓解期长达29个月，常见不良反应仅为初次输注后发热、寒战。尤其难得的是，原来bcl2基因阳性的8例患者治疗后，经PCR检查7例转为阴性（达分子生物学缓解），预示免疫化疗联合可能有更广阔的前景。4 影响复发及耐药淋巴瘤预后的因素包括病理分级、临床分期（肿瘤负荷）、血LDH水平、有无B症状等10，11，14，18。值得注意，大剂量化疗预后往往与此

12、肿瘤以前疗效相关，即：首次治疗曾达CR者再经化疗也常能再获理想疗效18；但若应用多种药物（5种以上）或新药治疗，则效果可能不受首次疗效影响20，晚期病例CR仍可达40.518。(杨红欣 校对)作者单位：李凯天津医科大学附属肿瘤医院内三科（天津市300060）张燮良天津医科大学附属肿瘤医院内三科（天津市300060）参考文献1朱学明，于丁，付小玉.应用EP方案治疗复发和难治性非何杰金氏淋巴瘤的临床观察.肿瘤防治研究，1999;1：262Sandor V， Wilson W， Fojo T， et al. The role of MDR 1 in refractory lymphoma. Leuk

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