晚期胰腺癌围手术期免疫调节治疗的疗效评价

1、晚期胰腺癌围手术期免疫调节治疗的疗效评价【摘要】目的探讨晚期胰腺癌围手术期免疫调节治疗效果 。方法43例晚期胰腺癌随机分为香菇多糖综合治疗组和对照组，动态观 察术后T细胞亚群、NK细胞活性的变化,比较两组病人的生存期。结果香 菇多糖综合治疗组术后NK活性，CD3，CD4细胞数和CD4CD8比值较对照组明显升高（P 0.05）；术后平均生存期(14.98.5)月，明显高于对照组(7.73.5)月（P0.001）。 结论晚期胰腺癌病人围手术期免疫调节综合治疗，有助于提高机体细胞 免疫功能和改善病人生存期。【关键词】晚期胰腺癌免疫调节治疗预后Analysis of curative effect o

2、f perioperative treatments with an immunopotentiator in advanced pancreatic cancerPENG Junping, HU Yong, FENG Xielin, et al. Department of Surgery, Sichuan Cancer Hospital, Chengdu 610041【Abstract】ObjectiveTo study the clinical effect of periope rative multiple treatment with an immunopotentiator, l

3、entinan in patients with advanced pancreatic cancer. MethodsForty-three patients were di vided into two groups randomly and were observed dynamically the peripheral bloo d T lymphocyte subsets and natural killer cells. Twenty-one of them were treate d with lentinan pre- and post-operatively, and the

4、 survival times were compared to the untreated control group. ResultsThe activity of natural kille r cells, numbers of CD3 and CD4 positive cells, and CD4CD8 ratio were signifi cantly higher postoperatively in patients treated with the immunopotentiator tha n in those of the control group （P0.05）,an

5、d the mean survival time was ( 14.98.5) months, which was higher than that of the control group (7.73.5) m onths (P0.001). ConclusionThe perioperative treatment wit h the immunopotentiator could enhance the immune function and improve the surviv al time in patients with advanced pancreatic cancer.【K

6、ey words】Pancreatic neoplasmImmunopotentiator treatmentPrognosis胰腺癌早期诊断困难，明确诊断时多为、期癌，手术切除率仅15 %左右 。不能切除的晚期胰腺癌尚无有效的治疗方法，预后极差1，2。本文对43例晚期 胰腺癌病人采用随机分组对照的方法，进行围手术期免疫调节综合治疗，动态检测 T细胞亚 群和NK细胞活性，随访病人生存时间，就手术前后免疫调节治疗对病人细胞免疫功能和预后 的影响进行初步探讨。材料与方法1.对象与分组：1994年1月至1997年12月，外科手术不能切除的晚期胰头癌43例， 男33例,女10例，年龄2681岁，平均(

7、5612)岁。穿刺细胞学或组织活检病理确诊，导管 腺癌23例，腺癌（未 分型）15例，粘液腺癌3例，乳突状腺癌2例。全部病例均经手术剖腹探查，胆肠吻合术解除 黄疸或胆肠、胃肠双重吻合术解除十二指肠梗阻。术中经胃网膜右动脉插管至胃十二指肠动 脉；合并肝转移者导管插至胃十二指肠动脉起始部或直接经肝总动脉插管。术后采用 ADF方 案灌注化疗：多柔比星(阿霉素)60 mg、推注、d 1，顺铂20 mg（每日）或40 mg（隔日）、 推注d 1d 10，氟尿嘧啶500 mg（每日）或1?000 mg（隔日）、持续滴注68 h、d 1 d 10。每28 d重复为1个疗程，共23个疗程。43例病人采用随机表

8、法分为A组和B组。A组为 单纯灌注化疗组，B组灌注化疗香菇多糖治疗组。两组病例性别、年龄及治疗方法具有 可比性。术前，术后3 d，7 d，14 d采血。B组术前采血后即开始香菇多糖治疗，香菇多糖冻干粉针剂每次 2 mg ，加入 5 % GS 250 ml静滴，每周 2次，术后及灌注化疗期间连续用药，1216 mg为一个 疗程，共23个疗程。40例健康人作为正常对照组。2. 材料：CD3，CD4，CD8鼠抗人单克隆抗体和兔抗鼠 IgG抗体及APAAP复合物试剂盒，系军 事医学科学院生物制剂发展中心生产。香菇多糖冻干粉针剂南京振中生物工程有限公司生产 。3.T细胞亚群测定：采外周静脉血2 ml，肝

9、素(25 U/ml)抗凝，经密度梯度离心，分离外周血单个核细胞，调整 细胞浓度至3106个ml，涂片 3张，室温下干燥 2 h，采用APAAP法测定CD3，CD4，CD8 阳性细胞数。高倍显微镜下计数200个细胞，细胞核呈蓝色，细胞表面有红色标记物的 细胞为阳性细胞，计算阳性细胞百分率。4.NK细胞活性测定：取上述单个核细胞悬液，调整细胞浓度为 1106个ml，加入K-56 2靶细胞，置37饱和温度5% CO2培养2022 h，乳酸脱氢酶释放法测定细胞活性，计算 杀伤靶细胞百分率。5.病例随访： 全部病例随访至今或至死亡。随访 1994年以前27例不能切除胰腺癌病人，作为生存期 历史对照。6.

10、统计学处理：百分率经平方根反正弦变量变换后进行进行统计学分析，成组资料t检验，生存率 u检验。结果1.晚期胰腺癌病人术前免疫功能的变化：43例晚期胰腺癌病人CD4CD8比值明显低 于正常，23例（53.5%)比值倒置(1)。其他见表1。表1晚期胰腺癌病人NK细胞活性和T细胞亚群 水平组别例数NK(%)CD3(%) CD4(%)CD8(%)CD4/CD8正常对照组4022.75.367.04.842.37.728.07.41.650.42晚期胰癌组4318.96.2#59.65.4#36.36.9#31.46.5*1.160.33#* P0.05；# P0.01表2晚期胰腺癌病人术后NK细胞活性

11、和T细胞 亚群的变化组别NK(%)CD3(%)CD4(%)CD8(%)CD4/CD8A组(22例)术前19.35.859.95.136.76.8 32.16.41.180.34术后3 d14.64.352.96.527.87.631. 07.50.900.25术后7 d16.04.955.17.128.37.130. 66.30.920.28术后14 d18.66.157.96.132.56.829.87.1 1.040.39B组(21例)术前18.56.759.35.635.97.331.66.61 .140.32术后3 d17.54.758.87.032.86.530. 46.71.080

12、.24术后7 d19.65.160.46.835.56.129. 85.41.190.36术后14 d22.35.262.26.737.47.1 28.86.81.320.25与术前比较，与A组比较；P0.05，P0.012.香菇多糖治疗对术后 T细胞亚群、NK细胞活性的影响见表2。3.香菇多糖治疗对术后生存期的影响：历史对照组平均生存期(3.51.9)个月，其他见表3。表3香菇多糖综合治疗组与对照组生存期比 较组别例数生存期(月)一年二年三年A组227.7 3.5(4-19)13.6%0.0%0.0%B组2114.98.5(5-37)#47.6%*19.0%*4.8%* P0.05；# P0

13、.001讨论肿瘤的发生发展与机体免疫功能有关，荷瘤机体细胞免疫受抑制，包括 T淋巴细胞 、免 疫杀伤细胞的数量和功能障碍。外科手术切除肿瘤是治愈肿瘤的有效方法，通过手术切除降 低肿瘤负荷，减少肿瘤产生的免疫抑制效应，可解除肿瘤对机体产生的免疫功能抑制。但手 术本身对机体是一种创伤，会抑制机体的免疫功能3，4。对于晚期胰腺癌病人， 大多数伴有黄疸、肝功能损害，全身状况差，手术后不能尽早接受针对肿瘤本身的放化疗。 由于术前机体细胞免疫功能受抑制和手术创伤导致免疫功能下降，为体内未切除肿瘤的浸润 生长、扩散和远处转移提供了机会。我们针对这一影响病人预后的重要环节，术前开始进行 免疫调节综合治疗，增强

14、病人的细胞免疫功能，以减少或防止体内未切除肿瘤的扩散；术中 经胰腺供血动脉置管，术后灌注高浓度化疗药物，使病人术后尽早接受针对肿瘤本身的灌注 化疗，从而为晚期胰腺癌病人提供了一种有效的治疗方法。我们通过随机分组对照的研究发现，43例晚期胰腺癌病人术前NK细胞活性明显低于正常，CD 3、CD4阳性细胞数降低，CD8阳性细胞数增高，CD4CD8比值明显低于正常组， 半数病人出现比值倒置。姑息性手术后NK细胞活性下降，CD3、CD4细胞数和CD4CD8比值较 术前进一步降低，术后第3天降低明显，术后d 14仍低于术前水平。应用香菇多糖治疗的病 人，术后NK细胞活性、CD3、CD4细胞数和CD4CD8

15、比值均明显高于对照组，术后7 d,14 d 时较术前升高。本组结果显示，晚期胰腺癌病人术前细胞免疫功能受抑 制，手术创伤等进一步影响细胞免疫功能。围手术期应用香菇多糖综合治疗，通过提高NK细 胞活性，促进T细胞亚群恢复，有利于增强病人的细胞免疫功能。胰腺癌病人围手术期细胞 免疫功能动态检测和免疫调节治疗具有重要意义。本组病例应用胰腺区域动脉灌注化疗联合围手术期香菇多糖综合治疗，结果21例病人 术后平均生存期为14.9个月，与单纯灌注化疗对照组（7.7个月）比较，生存期得到明显 提高（P0.001）；1年，2年生存率分别为47.6%，19%，明显高于对照组（P0. 05）。其中 1例术后8个月因

16、动脉导管脱落再手术探查，术中见胰头肿块完全消失，病人拒 绝胰十二指肠切除和进一步综合治疗，术后25个月因肝转移、十二指肠浸润出血死亡。另一 例合并肝转移、胰后淋巴结转移病人，左右肝多个直径1 cm大小转移癌结节，经直接癌内注 射无水酒精，术后动脉灌注化疗联合香菇多糖综合治疗3个疗程，结果肝转移癌结节消失， 胰头肿块缩小，使不能切除癌转变为可切除癌，术后7个月再手术获得胰十二指肠切除。切 除肿瘤中心液化坏死，病理诊断为胰头粘液性腺癌侵及十二指肠内侧壁。现生存期超过3年 ，无肿瘤复发，恢复正常工作。22例姑息性手术加动脉灌注化疗病人，通过术后尽早针对肿 瘤本身的有效治疗，病人平均生存期达到7.7个

17、月，与历史对照组3.5个月比较，疗效明 显提高(P0.05 )。文献2报道，对于不能切除的胰腺癌，区域动脉灌注化疗可延 长病人的生存期。本组资料提示，晚期胰腺癌动脉灌注化疗联合围手术期免疫调节治 疗，有利于进一步提高疗效，改善病人的预后。作者单位：彭俊平(610041成都市，四川省肿瘤医院外科)胡勇(610041成都市，四川省肿瘤医院外科)赵京丽(610041成都市，四川省肿瘤医院外科)刘光中(610041成都市，四川省肿瘤医院外科)冯燮林(华西医科大学附一院)谢之荣(四川肿瘤研究所)参考文献1，Suemasu K,Mukai K,Ozaki H,et al.Report of the F ifth International Symposium of Foundation for Promotion of Cancer Research-fund amental and clinical research in pancreatic and biliary tract cancer. Jpn J Cl in Oncol , 1992 ,22:443-448.2，Muchmore HJ.Treatment of advanced pancreatic cancer with regiona l chemo