噬血细胞综合征HPSppt课件

1、噬血细胞综合征hemophagocytic syndrome (HPS) 1定义 噬血细胞综合征HPS又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症hemophagocytic lymphohistiocytosis ，HLH，是一种以发热、全血细胞减少、肝脾肿大、黄疸、肝功能损害、凝血异常和组织病理中噬血细胞增多为特征的临床综合征2 噬血细胞图片3 噬血细胞图片4病因分类病因分类 原发性原发性HLHHLH家族或遗传性家族或遗传性HLHHLH继发性继发性HLHHLH，又称反响性噬血细胞综合征，又称反响性噬血细胞综合征RHSRHS感染相关感染相关HLH:HLH:病毒病毒( (尤其尤其EBV)EBV)、细菌、真

2、菌、原虫等、细菌、真菌、原虫等恶性肿瘤相关恶性肿瘤相关HLHHLH：尤其：尤其T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤胶原血管病相关胶原血管病相关HLHHLH5流行病学流行病学SHLH可发生于任何年龄人群可发生于任何年龄人群FHLH主要见于儿童尤其主要见于儿童尤其1岁岁FHLH年发生率为年发生率为1.2/百万儿童百万儿童有报道夏季多发有报道夏季多发与遗传、感染、肿瘤和本身免疫病有关与遗传、感染、肿瘤和本身免疫病有关似乎存在地理和种族差别似乎存在地理和种族差别近年来，近年来，EBV-HLH日益遭到注重日益遭到注重6 一、典型病例 宋，男，8月，因“发热2天于2021-01-15以“上呼吸道感染收住院。01-1

3、7出院，出院诊断“噬血细胞综合征。 既往身体安康。院外发热最高40。 入院查体：T39.8，神志清，精神尚可，呼吸平稳，咽部稍充血，腹软，肝脾未触及。 入院前1天2021-01-14血常规WBC12.73109/L，N38.14%，L 55.04%，M 6.64%,RBC4.441012/L, Hb92g/L，PLT128109/L 住院第2天01-16查肝功谷丙转氨酶ALT异常增高，ALT7365U/l,直接胆红素增高，达23.70umol/l，CRP80.14mg/l,ESR24mm/h 01-17遂进展噬血细胞综合征HLH的相关检查，包括重新查体、复查血常规、血脂甘油三酯、血凝四项纤维蛋

4、白原、血清铁蛋白、复查肝功，以及病原学的检查EBV、CMV、RV、HSV、TOX、MP、肝炎病毒、HIV、TP，结果如下：7 1.患儿患儿4天继续发热，天继续发热，39左右左右(继续时间继续时间7天，最高体温天，最高体温38.5 2.01-16患儿精神欠佳，诉继续患儿精神欠佳，诉继续5-6天，脾脏左肋下天，脾脏左肋下1cm脾大，肋下脾大，肋下3cm,肝脏右肋肝脏右肋下下3cm。01-17腹腔超声示腹腔少许积液，肝脏略增大，脾脏增大。诉青医附院住院第腹腔超声示腹腔少许积液，肝脏略增大，脾脏增大。诉青医附院住院第1天天01-18腹胀特别明显，脐部彭隆，腹部腹胀特别明显，脐部彭隆，腹部CT示腹腔积液

5、和肝周积液。示腹腔积液和肝周积液。 3.01-17患儿躯干部有散在少许红色斑疹，压之褪色，患儿躯干部有散在少许红色斑疹，压之褪色，01-18青医附院住院第青医附院住院第1天皮疹明天皮疹明显增多。显增多。 4.01-17复查血常规复查血常规 WBC2.69109/L，N 67.30%， 1.81109/L1.0109/L ，L 30.10%，M2.60%,RBC4.091012/L, Hb84g/L 90g/L，PLT124109/L 100109/L 5.01-17复查肝功复查肝功ALT4953u/l； 6.01-17血甘油三酯血甘油三酯1.51mmol/l空腹空腹3.0mmol/l) 7.0

6、1-17血纤维蛋白原血纤维蛋白原1.35g/l(1.5g/l) 8.01-17血清铁蛋白血清铁蛋白2000ng/ml 500ng/ml) 9.EBV、CMV、RV、HSV、TOX、MP-Ab、肝炎病毒、肝炎病毒、HIV、TP均阴性均阴性 10.骨髓检查暂未作骨髓检查暂未作(01-18附院住院第附院住院第1天骨髓检查见噬血景象天骨髓检查见噬血景象 11.NK细胞活性未查细胞活性未查 12.可溶性可溶性CD25(IL-2受体未查受体未查 注：括号内数值为噬血细胞综合征诊断规范的参考数值注：括号内数值为噬血细胞综合征诊断规范的参考数值 8 家长口述青医附院的治疗过程 骨穿骨髓见噬血景象，血培育阳性详

7、细结果不清，送血标本去北京相关基因检查，结果未回。给美罗培南和丙种球蛋白抗感染，地塞米松qd21天和依托泊苷足叶乙甙，VP16)5次01-20、01-27、01-31、02-04、02-07化疗，谷胱甘肽、甘草欣等保肝治疗，输注血浆、红细胞、白蛋白等支持治疗。住院21天治疗后转氨酶恢复至76、59，详细治疗经过待病例带来后再议。出院诊断：肺炎、败血症、噬血细胞综合征。几点启示：1.肝功作为常规检查的必要性 2.有重点的查体的必要性 3.讨论该患儿能否需求血培育检查 9诊断规范诊断规范(HLH-2004)HLH：符合以下：符合以下5/8条规范即可诊断条规范即可诊断A.发热发热7天天B.脾大脾大C

8、.外周血外周血2-3系细胞减少系细胞减少1.Hb90g/L4周婴儿：周婴儿：Hb100g/L 2.PLT100109/L3.ANC1109/LD.高甘油三酯血症高甘油三酯血症2mmol/L或或3SD正常值和正常值和/或低纤维蛋白原血症或低纤维蛋白原血症1.5g/LE.脾、肝、淋巴结、骨髓或脾、肝、淋巴结、骨髓或CNS中噬血细胞增多中噬血细胞增多,无肿瘤细胞无肿瘤细胞F.NK细胞细胞CD56+/16+活性减弱或缺乏活性减弱或缺乏(在在SHLH缓解时可恢复正常缓解时可恢复正常),数量普通正常数量普通正常G.高铁蛋白血症高铁蛋白血症500g/LH.血浆血浆sIL-2RCD252400U/mLFHLH

9、：序列分析检测到：序列分析检测到PRF1或或UNC13D基因突变即可诊断基因突变即可诊断10 二、HLH的早期诊断HLH的诊断主要依赖于临床、实验室和组织病理学表现。长期发热、肝脾肿大、血细胞减少是主要临床表现；淋巴结肿大、皮疹、神经系统病症如惊厥瘫痪等相对少见；特征性实验室检查包括：甘油三酯、血清铁蛋白、转氨酶、胆红素程度的升高和纤维蛋白原程度的下降；噬血细胞景象在疾病早期很少见到，而常见于疾病的进展期；最具诊断意义的检查是血清可溶性CD25程度的升高和NK细胞活性的下降。 前者提示T细胞活化，后者与疾病的发病机制有关。 11 二、HLH的早期诊断 一项对65例HLH的回想性研讨阐明， HL

10、H从最初发病到诊断的中位时间是3.5个月。 在诊断之初，(1)发热和脾大见于约34的患者，(2)两系血细胞下降、高甘油三酯血症和铁蛋白500ug/L见于约12(3)而低纤维蛋白原血症仅分别见于l4(4)噬血景象仅分别见于13(5)sCD25的升高和NK细胞活性下降可见于一切患者 12 三、HLH的发病机制 13感染相关感染相关HLH的能够发病机制的能够发病机制1415 三、HLH的发病机制主要的病理生理包括两个方面1T淋巴细胞和巨噬细胞的过度增殖和活化2细胞因子风暴的构成HLH的一系列临床表现的构成缘由：1IL-1、IL-6、TNF-引起继续性发热2高浓度TNF-和IFN-、噬血景象呵斥血细胞

11、减少症3 TNF-的添加引起脂蛋白活性下降并最终呵斥高甘油三酯血症4活化的巨噬细胞表达大量纤维蛋白溶解酶原活化因子导致低纤维蛋白原血症5sCD25的增高系大量活化的淋巴细胞所分泌6肝脾肿大、肝功能异常、中枢神经系统病症均是由于淋巴细胞和组织细胞浸润所致7血清铁蛋白增高系大量活化的巨噬细胞所分泌 16 原发性原发性继发性继发性感染相关感染相关肿瘤相关肿瘤相关 风湿病相关风湿病相关巨噬细胞活化综合征巨噬细胞活化综合征 MAS 噬血细胞综合征HPSHLH噬血细胞性淋巴组织细胞增生症噬血细胞性淋巴组织细胞增生症四、四、HLH的鉴别诊断的鉴别诊断17FHLH的类型的类型类型类型基因基因位置位置蛋白蛋白%

12、FHLH%FHLH病理性变异病理性变异数数受累细胞受累细胞FHLH1FHLH1未知未知9q2.13-9q2.13-q22q22未知未知4 4个家族个家族未知未知未知未知FHLH2FHLH2PRF1PRF110q2210q22穿孔素穿孔素1 120%-30%20%-30%5050CTLCTL、NKNKFHLH3FHLH3UNC13DUNC13D17q25.117q25.1UnC-13 UnC-13 homolog Dhomolog D20%-30%20%-30%1010CTLCTLFHLH4FHLH4STX11STX116q246q24Syntaxin-11Syntaxin-11-20%-20%

13、3 3MonocyteMonocyte四、HLH的鉴别诊断 一旦HLH的诊断确立，还必需积极寻觅相关的诱发要素，比如能否存在基因缺陷、潜在的感染、类风湿疾病或恶性肿瘤等鉴别诊断:重症败血症 Th1/Th2细胞因子检测对重症败血症和HLH的鉴别有重要的意义HLH,细胞因子谱表现为IFN-和IL-10均明显增高，IL-6中等升高；败血症，细胞因子谱表现为IL-6显著升高，IL-10明显增高，而IFN-轻度升高 19 五、HLH的治疗原那么 HLH的治疗目的主要包括：(1)抑制高炎症反响；(2)杀灭病原感染的细胞；(3)治疗潜在的病因：如家族性HLH需求进展造血干细胞移植。 20 五、HLH的治疗原

14、那么HLH-2004的治疗方案包括两部分：初始治疗和维持治疗。初始治疗根本药物包括地塞米松、环孢霉素(CSA)和足叶乙甙(依托泊苷、VP-16) 。该方案的主要理念就是抑制淋巴细胞的活化和高细胞因子风暴。1大部分继发性HLH病例和轻症病例可经过地塞米松和环孢霉素的运用获得缓解，VP-16在轻症的HLH通常不引荐运用，因VP-16继发第二肿瘤的风险。2而对于原发性HLH和重症病例，那么需求地塞米松、环孢霉素和足叶乙甙三者的结合运用。3CHS、GS2和XLP等免疫缺陷的患者，对于含VP-16的化疗方案反响良好，但和家族性HLH一样，骨髓移植仍是目前治愈上述疾病的独一方法。4EBV相关的HLH通常病

15、情较重、病死率相对较高。VP-16不仅可以杀伤T细胞，还可以抑制EBV核抗原(EBNA)的合成，因此VP-16的运用(在确诊后的4周内)对于EBV相关的HLH大有裨益 。5此外，由于肿瘤本身的复杂性，肿瘤相关的HLHMAHS的治疗也难以一概而论，而需求根据各个病例的详细情况进展个体化治疗。 21治疗药物治疗药物HLH-2004方案：方案：激素激素.CSA.VP-16.HSCT激素与激素与CSA合用合用血液置换血液置换丙球输注丙球输注抗感染抗感染InfliximabAllo-SCT对症支持对症支持22HLH-94方案方案诱导治疗诱导治疗(共共8周周): VP16 150mg/m2,biw2wqw

16、6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐减逐减1w CNS受累者受累者IT MTX+DEX 最多最多4次次,于第于第3周开场周开场继续治疗继续治疗(直至直至52周周):用于未缓解者及知为用于未缓解者及知为FHLH者者 DEX 10mg/m2/d3d分别于第分别于第10、12周周 VP16 150mg/m21次分别于第次分别于第10、12周周 CSA 每天口服以达谷值每天口服以达谷值200g/LAllo-HSCT：选择最正确供者：选择最正确供者,FHLH尽早移植尽早移植23HLH-2004方案方案诱导治疗诱导治疗(共共8周周): VP16 150mg/m2

17、,biw2wqw6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐减逐减1w CSA 3mg/kg,po,Bid(以达谷值以达谷值200g/L) CNS受累者受累者IT MTX+DEX 最多最多4次次,于第于第3周开场周开场继续治疗继续治疗(直至直至52周周):用于未缓解者及知为用于未缓解者及知为FHLH者者 DEX 10mg/m2/d3d分别于第分别于第10、12周周(d8-10) VP16 150mg/m21次分别于第次分别于第10、12周周(d14) CSA 每天口服以达谷值每天口服以达谷值200g/LAllo-HSCT：选择最正确供者：选择最正确供者,FHLH和复发和复发SHLH尽早移植尽早移植24预后预后部分部分SHL