靶向药物效果未疗先知还是因治而变m

1、靶向药物效果：“未疗先知”还是“因治而变”？ 天津医科大学肿瘤医院 李凯一、需预知靶向治疗效果的紧迫与难点一、需预知靶向治疗效果的紧迫与难点 （一）（一）高额费用只换来了有限的生存？高额费用只换来了有限的生存？让制药巨头们闻之色变的英国NICE评估机构，在评价贝伐单抗在结 直肠癌上的应用之后指出：贝伐单抗的成本效益不好、20 800英镑的花费只能延长患者6周的生命！ （二）传统的标准遭遇挑战：（二）传统的标准遭遇挑战：1.以抗血管生成靶向治疗为例，其难以迅速缩小肿瘤、而是使其“静止” 。与传统细胞毒药物相比，更有助于延长患者生存时间，但却难以看到鲜明的短期效果。2.目前临床常用疗效评价标准为W

2、HO标准和RECIST标准、均依赖于肿瘤体积而非肿瘤新生血管状态变化来评估疗效，难以准确地反应抗血管生成类药物的效果： WHO标准 RECIST标准 Size = (a x b) Size = (a+b+c+) 肿瘤体积并未增大 瘤内供血已经增加二、预测靶向治疗效果的探索历程二、预测靶向治疗效果的探索历程 （一）（一） .肿瘤上真有肿瘤上真有“靶点靶点”吗？吗？.“靶点靶点”在瘤内的分布均匀吗？在瘤内的分布均匀吗？Marco Gerlinger, et al. Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multire

3、gion Sequencing. NEJM. 2012 Mar. 8, 366(10) .治疗会导致治疗会导致“靶点靶点”变化吗？变化吗？同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790MLecia V. S, et al. Genotypic and Histological Evolution of Lung Cancers Acquiring Resistance to EGFR Inhibitors. ScienceT ranslational Medicine. 2011, March 23, 3(75) 启启 示示1.瘤组织中存在TKI的特异性靶点（Driver Gene ）、其表达

4、与初始疗效密切相关 ：- 疗效需要治前评估疗效需要治前评估2. TKI治疗后靶点的不稳定和肿瘤的异质性靶点的不稳定和肿瘤的异质性导致了：（1）原有靶点发生突变；（2）新的靶点浮现出来；（3）新的靶点又提供了新的治疗机会； - 疗效需要动态观察、治疗应该疗效需要动态观察、治疗应该“随靶而变随靶而变”3. 只要最大程度地抑制各个阶段中肿瘤细胞上靶点的活性，就只要最大程度地抑制各个阶段中肿瘤细胞上靶点的活性，就可取得最大疗效。可取得最大疗效。（二）抗血管靶向药物治疗（二）抗血管靶向药物治疗.微环境中有微环境中有“靶点靶点”吗？吗？Hicklin DJ et al. J Clin Oncol. 200

5、5;23:1011-1027; Ferrara N. Endocr Rev. 2004;25:581-611; Erber R et al. FASEB J. 2004;18:338-340; Baluk P et al. Curr Opin Genet Dev. 2005;15:102-111D. Georgiadou, et al. VEGF and Id-1 in pancreatic adenocarcinoma: Prognostic significance and impact on angiogenesis. EJSO xx (2014) 1-7Keiko Ohginoa ,

6、et al. Expression of fibroblast growthf actor 9 is associated with poor prognosis in patients with resected non-small cell lung cancer . Lung Cancer, 2014, 83: 9096 She-Juan An, et al. Post treatment plasma VEGF levels may be associated with the overall survival of patients with advanced non-small c

7、ell lung cancer treated with bevacizumab plus chemotherapy. Med Oncol , 2012, 29:627632ANGIONMET研究（N=144）：）：一线治疗非鳞治疗非鳞NSCLC PCB，21d6cycle： 紫杉醇175mg/m2 卡铂AUC 6 贝伐珠单抗15mg/kgVEGFR2(rs2071559)VEGFA(rs3025039)Bartomeu M, et al. 2013 WCLC P3.06-035.OS数据尚不成熟（预计2014年公布)基线时血浆VEGF-A和VEGFR-2水平与贝伐珠单抗的有效性（PFS）无相

8、关性低VEGF-A水平的HR为0.40 (95% CI 0.260.62)；高VEGF-A水平的HR为0.34 (95% CI 0.220.53)低sVEGFR-2水平的HR为0.37 (95% CI 0.240.56)；高sVEGFR-2水平的HR为0.40 (95% CI 0.260.62)CI =置信区间终点贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂(n=136)安慰剂+紫杉醇/卡铂(n=133)中位PFS，月9.26.5P值0.0001ORR(95% CI)54% (45.462.9)26%(19.234.8)P值0.0001疾病控制率(95% CI)95 %(89.397.7)89 %(81.893.

9、3)中位缓解时间，月(95% CI)8.0 (6.99.4)5.3 (4.46.0)Caicun Z, et al. 2013 WCLC MO06.13.-BEYOND-贝伐珠单抗对比安慰剂联合紫杉醇/卡铂一线治疗中国晚期或复发非鳞非小细胞肺癌患者随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期研究提示：抗血管生成治提示：抗血管生成治疗最直接的靶点应是疗最直接的靶点应是血管内皮细胞和肿瘤血管内皮细胞和肿瘤血管网！血管网！Yuan-Yuan Zhao, et al. Predictive Value of Intratumoral Microvascular Density in Patients wit

10、h Advanced Non-small Cell Lung Cancer Receiving Chemotherapy Plus Bevacizumab. JTO, 2012 Jan, 7(1): 71-75Makoto Kawaishi, et al. Circulating Endothelial Cells in Non-small Cell Lung CancerPatients Treated with Carboplatin and Paclitaxel. JTO. 2009 Feb. 4(2):208-13.“靶点靶点”在微环境中的分布均匀吗？在微环境中的分布均匀吗？PAS阳性

11、阳性CD34阴性阴性内有红细内有红细胞的管腔胞的管腔认定为认定为VM血管血管TUMOUR CELL-LINED FLUID CONDUCTING MESHWORKMELANOMA TUMOUR CELLS (GREEN)PAS/LAMININ NETWORKS (GREY)ENDOTHELIAL-LINEDVASCULATUREGabriele Bergers, Douglas Hanahan. Nat Rev Cancer. 2008 August ; 8(8): 5926033.治疗会导致治疗会导致“靶点靶点”变化吗？变化吗？Hans Petter Eikesdal, et al. Dru

12、g resistance associated with antiangiogenesis therapy. Seminars in Cancer Biology, 2009,19 : 310317Kyoko Hida, et al. Heterogeneity of tumor endothelial cells. Cancer Sci, | 2013 Nov.104(11 |): 13911395 启启 示（一）示（一）1.肿瘤血管网中存在抗血管药物的特异性靶点（异常血管内皮细胞 ）、其数量与初始疗效可能相关 ：- 疗效可能治前评估疗效可能治前评估2. 抗血管生成治疗靶点的不稳定和肿瘤血管

13、网的异质性靶点的不稳定和肿瘤血管网的异质性导致了：（1）原有靶点发生突变；（2）新的靶点浮现出来；（3）新的靶点又提供了新的治疗机会； -疗效需要动态观察、治疗应该疗效需要动态观察、治疗应该“随靶而变随靶而变”3. 只要最大程度地抑制各个阶段中肿瘤微环境细胞上靶点的活只要最大程度地抑制各个阶段中肿瘤微环境细胞上靶点的活性，就可取得最大疗效？性，就可取得最大疗效？4“中靶中靶”就一定能抑瘤吗？就一定能抑瘤吗？多项试验表明，含多项试验表明，含avastin方案延长方案延长PFS、但不延长、但不延长OS:Tumour cells migrate along blood vessels (periva

14、scular invasion), using them as conduits into normal tissue：Gabriele Bergers, Douglas Hanahan. Nat Rev Cancer. 2008 August ; 8(8): 592603. Limitations of therapies exposed. NATURE. 2012 Apr; 484: 44-45Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.Boehm T, et al. Nature 1997;390:404-407.抗血管生成治疗的可能结果抗血管生成治

15、疗的可能结果: G0 G1 S G2 M VEGF. 抗血管生抗血管生 成药物成药物 可能抑制可能抑制“反弹反弹”的最佳策略：的最佳策略： Dont kill, but suppress ECs (dormant)!G0 G1 S G2 M Driver geneRebound !化化 疗疗0 0101020203030404050506060708090100AVORENAViTAAVADONO16966 AVF2107g 死亡率(%)因所有原因停用安慰剂后因所有原因停用贝伐单抗后因不良事件停用安慰剂后因不良事件停用贝伐单抗后停用药物的病人中停用药物的病人中210210天死亡率天死亡率贝伐单

16、抗停药后肿瘤是否会发生反跳？贝伐单抗停药后肿瘤是否会发生反跳？(回顾性分析随机双盲安慰剂对照回顾性分析随机双盲安慰剂对照III期临床试验数据期临床试验数据)17. 4月月21.6月月P18岁且知情同意、适合使用贝伐珠单抗。Wallyn F, et al. 2013 WCLC MO05.04.CT扫描血管灌注：一种可靠且可重复的方法，能够发现肿瘤脉管系统早期改变来预测贝伐珠单抗的疗效。血管总体积在T1下降是贝伐珠单抗疗效的早期预测指标。血管内皮细胞特异分子初始高水平：预后不良因子 ；早期减少：预测能长期从联合贝伐珠单抗治疗中获益未来发展方向：需要大型研究和CT扫描流程标准化（ongoing in

17、 Lille） Correlation among aCECs, BV and PFS看清危险、提前预警看清危险、提前预警？ 1. 在所有患者中治疗前预测EGFR-TKI疗效、筛选治疗优势人群是必要的和必要的和可行的；可行的；在部分患者中治疗前预测抗血管生成疗效是可能的可能的，但诸指标的可靠性仍需验证。2.应该在所有接受靶向治疗的患者治疗中动态观察、以随时调整方案。这对于接受抗血管生成治疗者尤其必不可少、必不可少、是获得最佳疗效的基本保证。三、结论三、结论四、对未来的展望四、对未来的展望 （一）全面评估、优选治疗：（一）全面评估、优选治疗： （二）动静结合、渐成体系：（二）动静结合、渐成体系：

18、理想的疗效预测 评价体系应是“动静结合”、涵盖了监测稳定、预警复发等多方面指标（瘤组织、外周血、分子影像 .)的综合体系。（三）由表及里、追根溯源：（三）由表及里、追根溯源： TKI治疗的治疗的“成长之路成长之路”： 试验：临床探索、确立效果； “询征”： 亚裔、女性、 、腺癌、不吸烟 . “寻因”：Driver Gene (EFGR突变、T790m .) 抗血管生成能否借鉴一番、找到关键的靶点（ Driver Gene ）？ LTEP-A-2 HUVEC 基因名称 所属信号通路 ratio 所属信号通路 ratio 基因主要功能 CCNE2 P53 2.071 P53 0.392 促进细胞增

19、殖 SESN2 P53 0.448 P53 2.206 诱导细胞自溶 THBS1 P53 6.573 - - 促血管生成 DUSP1 MAPK 2.482 MAPK 2.354 抑制细胞凋亡 DUSP4 MAPK 2.377 MAPK 2.226 抑制细胞增殖 DUSP5 MAPK 3.437 MAPK 2.207 抑制细胞增殖 DUSP10 MAPK 2.231 MAPK 2.352 抑制细胞凋亡 PPM1A MAPK 0.208 - - 抑癌基因 FGF2 - - MAPK 2.032 促进肿瘤血管生成和细胞增殖 VEGFA - - VEGF 3.128 促使血管生成 TGF-2 TGF- 5.156 - - 促进肿瘤转移及血管内皮细胞增殖 BCL2L1 JAK-STAT 2.446 - - 抑制细胞凋亡 MMPl PPAR 3.331 - - 促进肿瘤转移及血管生成 混合培养后两种细胞信号转导通路中关