抗肿瘤药物教学课件

1、抗肿瘤药物抗肿瘤药物肿瘤概述肿瘤肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。要特点的新生物。与受累器官的生理需要无关与受累器官的生理需要无关不按正常器官的规律生长不按正常器官的规律生长丧失正常细胞的功能丧失正常细胞的功能破坏了原来器官结构破坏了原来器官结构有的可以转移到其它部位，危及生命。有的可以转移到其它部位，危及生命。分类分类：良性（瘤）和恶性（癌）：良性（瘤）和恶性（癌）化学因素化学因素物理因素物理因素生物因素生物因素致癌因素致癌因素 1、多环芳

2、烃、多环芳烃 2、亚硝胺类、亚硝胺类 3、其他化学物质、其他化学物质 (染料染料 、奶、奶 油黄、黄曲霉毒素油黄、黄曲霉毒素 ) 电离辐射电离辐射热辐射热辐射机械刺激机械刺激病毒病毒细菌细菌霉菌霉菌治疗方法治疗方法手术治疗手术治疗 放射治疗放射治疗 药物治疗（化学治疗）药物治疗（化学治疗）抗肿瘤药的应用趋势抗肿瘤药的应用趋势1. 1. 从单一治疗向综合治疗从单一治疗向综合治疗2. 2. 从单一药物到联合用药从单一药物到联合用药3. 3. 从姑息治疗向根治治疗从姑息治疗向根治治疗4. 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分

3、类 1、以、以DNA为作用靶点的药物为作用靶点的药物 直接作用于直接作用于DNA的药物的药物 干扰干扰DNA和核酸合成的药物和核酸合成的药物 2、以有丝分裂过程为作用靶点的药物、以有丝分裂过程为作用靶点的药物 抗有丝分裂的药物抗有丝分裂的药物 根据作用靶点根据作用靶点抗肿瘤药物的分类抗肿瘤药物的分类根据作用机制和来源根据作用机制和来源抗生素抗生素抗代谢物抗代谢物植物药植物药烷化剂烷化剂氮芥类、亚硝脲类等氮芥类、亚硝脲类等丝裂霉素、博来霉素等丝裂霉素、博来霉素等 长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等金属化合物金属化合物顺铂等

4、顺铂等第第 一一 节节生物烷化剂生物烷化剂（bioalkylating agents）烷化剂烷化剂n生物烷化剂生物烷化剂（又称烷化剂）：利用分子中的亲（又称烷化剂）：利用分子中的亲电中心，与生物大分子的亲核中心共价结合。电中心，与生物大分子的亲核中心共价结合。n生物大分子的富电子基团生物大分子的富电子基团：氨基、巯基、羟基、：氨基、巯基、羟基、羧基和磷酸基。羧基和磷酸基。n烷化剂以烷基取代上述基团中的氢原子，烷化剂以烷基取代上述基团中的氢原子，形成形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱基配对错码，交叉联结或引起脱嘌呤作用，使核碱基配对错码，DNA链断裂。链断裂。v由于该类药物对其它增生较快的正常

5、细胞如骨髓由于该类药物对其它增生较快的正常细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作用，又称细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作用，又称细胞毒类药物。细胞毒类药物。 -副反应：如恶心，呕吐，骨髓抑制，脱发等副反应：如恶心，呕吐，骨髓抑制，脱发等 -耐药性耐药性v细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物烷化剂烷化剂氮芥类氮芥类亚硝亚硝基脲类基脲类乙撑乙撑亚胺类亚胺类金属铂类金属铂类配合物配合物烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂磺酸酯磺酸酯及多元醇类及多元醇类按结构分类按结构分类v9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022-2-62022-2-6Sunday, February 06, 2022v1

6、0、低头要有勇气，抬头要有低气。2022-2-62022-2-62022-2-62/6/2022 11:35:58 PMv11、人总是珍惜为得到。2022-2-62022-2-62022-2-6Feb-226-Feb-22v12、人乱于心，不宽余请。2022-2-62022-2-62022-2-6Sunday, February 06, 2022v13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022-2-62022-2-62022-2-62022-2-62/6/2022v14、抱最大的希望，作最大的努力。2022年2月6日星期日2022-2-62022-2-62022-2-6v15、一个人炫耀什么，

7、说明他内心缺少什么。2022年2月2022-2-62022-2-62022-2-62/6/2022v16、业余生活要有意义，不要越轨。2022-2-62022-2-6February 6, 2022v17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022-2-62022-2-62022-2-62022-2-6发现v该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观察到的芥子气。到的芥子气。v动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋动物实验表明，高浓度的芥子气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒性大。巴肉瘤有效，毒性大。氮芥类氮芥类SCH2CH2ClCH2CH2Cl芥芥子

8、子气气基本结构氮芥类氮芥类NClCH3ClR烷基化部分烷基化部分抗肿瘤的功能基抗肿瘤的功能基载体部分载体部分可改善药物在体内可改善药物在体内的药代动力学性质的药代动力学性质脂肪氮芥脂肪氮芥芳香氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥杂环氮芥甾类氮芥甾类氮芥NClClHCl盐酸氮芥盐酸氮芥N-甲基甲基-N-(2-氯乙基氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。作用机制氮芥类氮芥类作用机制氮芥类氮芥类结构修饰结构修饰氧氮芥氧氮芥 通过减少氮

9、原子上的电子云密度以降低其反通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。肿瘤活性。氮芥类氮芥类NClClO氧氮芥氧氮芥结构修饰结构修饰芳香氮芥芳香氮芥氮芥类氮芥类 引入的芳环与引入的芳环与N N上孤对电子产生共轭，减弱了上孤对电子产生共轭，减弱了N N的碱性。的碱性。作用机制：失去氯原子，形成作用机制：失去氯原子，形成碳正离子碳正离子中间体，与亲核中间体，与亲核中心作用，属于中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应单分子亲核取代反应 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 美法仑美法仑 氮甲氮甲 瘤可宁瘤可宁 溶肉瘤素溶肉瘤素

10、 NClClHOONClClHOOHNH2NClClHOOHNHO用其钠盐用其钠盐 引入氨基酸引入氨基酸 氨基酰化氨基酰化水溶性好水溶性好 以期达到靶向作用以期达到靶向作用 降低毒性降低毒性易吸收易吸收 提高作用选择性提高作用选择性结构修饰结构修饰芳香氮芥芳香氮芥氮芥类氮芥类氮芥类氮芥类 嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体用嘧啶衍生物作为载体结构修饰结构修饰杂环氮芥杂环氮芥乌拉莫司汀乌拉莫司汀多潘多潘HHNNN(CH2CH2Cl)2HOOHCH3NNN(CH2CH2Cl)2OOv运用前药概念设计化合物运用前药概念设计化合物 -引入环

11、状磷酰胺内酯引入环状磷酰胺内酯v肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。利用前体药物起到靶向作用。v磷酰基吸电子作用，降低磷酰基吸电子作用，降低N N 上电子云密度，从上电子云密度，从而降低烷基化能力，使毒性降低。而降低烷基化能力，使毒性降低。氮芥类氮芥类结构修饰结构修饰杂环氮芥杂环氮芥(ClCH2CH2)2NPONHO(CH2)n氮芥类氮芥类代表药物：环磷酰胺代表药物：环磷酰胺 （cyclophosphamide)NHPOONClCl又名：癌得星又名：癌得星应用：应用：抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性抗瘤谱较广，主要用于恶

12、性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病等。毒性比其他氮芥小。淋巴细胞白血病等。毒性比其他氮芥小。水溶液不稳定，水溶液不稳定，遇热更易分解遇热更易分解-溶解后短期内使用溶解后短期内使用(ClCH2CH2)2NPOONHCH2=CHCHONHOHOPO(ClCH2CH2)2N肝肝脏脏NHOOPO(ClCH2CH2)2N酶酶正正常常组组织织NH2CHOOPO(ClCH2CH2)2NNH2COOHOPO(ClCH2CH2)2NNH2O-PO(ClCH2CH2)2N+醛醛脱脱氢氢酶酶正正常常组组织织非非酶酶途途径径肿肿瘤瘤磷磷酰酰氮氮芥芥氮芥类氮芥类环磷酰胺环磷酰胺体内代谢体内代谢(ClCH2CH2)2NPOON

13、HCH2=CHCHONHOHOPO(ClCH2CH2)2N肝肝脏脏NHOOPO(ClCH2CH2)2N酶酶正正常常组组织织NH2CHOOPO(ClCH2CH2)2NNH2COOHOPO(ClCH2CH2)2NNH2O-PO(ClCH2CH2)2N+醛醛脱脱氢氢酶酶正正常常组组织织非非酶酶途途径径肿肿瘤瘤磷磷酰酰氮氮芥芥环环 磷磷 酰酰 胺胺4- 4-羟基环磷酰胺羟基环磷酰胺4- 4-酮基环磷酰胺（酮基环磷酰胺（无毒无毒）开环醛基化合物开环醛基化合物羧酸代谢物（羧酸代谢物（无毒无毒）磷酰氮芥磷酰氮芥丙烯醛丙烯醛膀胱毒性膀胱毒性强烷化剂强烷化剂为何环磷酰胺毒副作用较小？为何环磷酰胺毒副作用较小？去

14、甲氮芥去甲氮芥氮芥类氮芥类环磷酰胺环磷酰胺合成（掌握）合成（掌握）POCl3Py(ClCH2CH2)2NPClClOH2NCH2CH2CH2OHEt3NH2ONHHOCH2CH2HOCH2CH2NPONHO(ClCH2CH2)2NPONHO(ClCH2CH2)2H2O氮芥类氮芥类代表药物：异环磷酰胺代表药物：异环磷酰胺作用机制：作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化不同：不同：环上环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。NPOONHClClNHPO

15、ONHCl结构修饰结构修饰甾类氮芥甾类氮芥氮芥类氮芥类设计思路：设计思路：某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体以甾体为载体以甾体为载体 烷化剂烷化剂和和激素激素双重作用双重作用磷酸雌莫司汀磷酸雌莫司汀前列腺癌、胰腺癌前列腺癌、胰腺癌泼尼莫司汀泼尼莫司汀淋巴瘤淋巴瘤 选择性好选择性好(ClCH2CH2)2NCOOOPOOHOHOHOCCH2OC(CH2)3ON(CH2CH2Cl)2OOH乙撑亚胺类乙撑亚胺类1.氮芥类产生活性的过程是先生成乙撑亚胺氮芥类产生活性的过程是先生成乙撑亚胺2.为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上引入吸电为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上

16、引入吸电子基团，降低毒性。子基团，降低毒性。HNClClN设计思想设计思想OPNNNSPNNN噻替噻替哌哌代表药物代表药物P450替哌替哌 前药前药是治疗膀胱癌的首选药是治疗膀胱癌的首选药直接注入膀胱效果佳。直接注入膀胱效果佳。乙撑亚胺类乙撑亚胺类3.苯醌类化合物苯醌类化合物亚胺醌亚胺醌三亚胺醌三亚胺醌卡波醌卡波醌干扰酶系统的氧化干扰酶系统的氧化- -还原过程，抑制还原过程，抑制肿瘤细胞的有丝分裂。肿瘤细胞的有丝分裂。该类药物毒性较低，可能是由于苯醌该类药物毒性较低，可能是由于苯醌吸电子作用影响吸电子作用影响，N上的上的电子云密度电子云密度降低所致。降低所致。RNR1NOORR1OCH2CH2

17、OCH3OCH2CH2OCH3HCH3CHCH2OCONH2OCH3N丝裂霉素丝裂霉素C放线菌放线菌 抗生素抗生素功能：功能：与与DNA的鸟嘌呤和胞嘧啶结合的鸟嘌呤和胞嘧啶结合DNA交联；交联；能抑制能抑制DNA的合成和功能。的合成和功能。对各种腺癌有效。对各种腺癌有效。乙撑亚胺类乙撑亚胺类亚硝基脲类亚硝基脲类特点：易通过血脑屏障，可治疗脑瘤和中枢神经系统肿特点：易通过血脑屏障，可治疗脑瘤和中枢神经系统肿瘤，对骨髓有抑制瘤，对骨髓有抑制性质：对酸、碱均不稳定，易分解释放出性质：对酸、碱均不稳定，易分解释放出N2、CO2NClONHNOR -氯乙基亚硝基脲氯乙基亚硝基脲结构通式结构通式3. 作用

18、机制：作用机制：亚硝基使亚硝基使N原子与邻近羰基之间的键不稳定，原子与邻近羰基之间的键不稳定，易分解成亲电性基团，使易分解成亲电性基团，使DNA烷基化烷基化亚硝基脲的作用机制亚硝基脲的作用机制亚硝基脲类亚硝基脲类典型药物典型药物亚硝基脲类亚硝基脲类NNOClClNOH卡莫司汀（卡莫司汀（carmustine）OHNH2+OH2NH2NDMFONHOH2NOHHONNOHHHOSOCl2ClNNClHHONaNO2HCOOHClNNClHONO对脑瘤疗效略低对脑瘤疗效略低 能缓解脑瘤、恶性淋巴瘤和能缓解脑瘤、恶性淋巴瘤和对何杰金病、肺癌等对何杰金病、肺癌等 慢性白血病慢性白血病疗效优于卡莫司汀疗

19、效优于卡莫司汀 骨髓抑制和胃肠道反应较轻骨髓抑制和胃肠道反应较轻NNOClNOHHNNOClNONHNCH3NH2H洛洛莫莫司司汀汀 尼尼莫莫司司汀汀HCl亚硝基脲类亚硝基脲类引入糖基作为载体，提高水溶性；引入糖基作为载体，提高水溶性； 糖基很容易被胰岛的糖基很容易被胰岛的-细胞摄取细胞摄取 在胰岛中有较高的浓度在胰岛中有较高的浓度 对胰小岛细胞癌有独特疗效。对胰小岛细胞癌有独特疗效。 亚硝基脲类亚硝基脲类引入糖基载体引入糖基载体OHOHOOHOHHNNOH3CNO链佐星链佐星OHOHOOHOHHNNONOCl氯尿霉素氯尿霉素作用于链佐星相似作用于链佐星相似毒副作用更小毒副作用更小作用机制作用

20、机制磺酸酯及多元醇类磺酸酯及多元醇类双功能烷化剂：双功能烷化剂： 与与DNADNA分子中鸟嘌呤核苷酸的分子中鸟嘌呤核苷酸的N N烷基化交联烷基化交联1. 1. 与氨基酸、蛋白质中与氨基酸、蛋白质中-SH-SH反应，从分子中去除反应，从分子中去除S S原子原子SOOSOOOOSOOOR-HN+RNH2OSOO+H+SOOSOOOOR-HN+特点：特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子甲磺酸酯易离去，生成碳正离子含有含有1 18 8个次甲基的化合物具有抗肿瘤活性，个次甲基的化合物具有抗肿瘤活性，4 4个最佳个最佳代表药物：白消安（代表药物：白消安（busulfanbusulfan）v又名：马利兰又名：

21、马利兰v化学名：化学名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯丁二醇二甲磺酸酯v性质：碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成四氢呋喃性质：碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成四氢呋喃v临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。磺酸酯及多元醇类磺酸酯及多元醇类H3CSOOOOSCH3OO二溴甘露醇二溴甘露醇 二溴卫矛醇二溴卫矛醇 脱水卫矛醇脱水卫矛醇 R=-HR=-H 双乙酰产物双乙酰产物 R=-AcR=-Ac体内通过脱去溴化氢，形成体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血疗效更

22、强，能通过血双环氧化物，产生烷化作用双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障脑屏障 双乙酰产物毒性更低双乙酰产物毒性更低 BrBrOHHHOHHOHHOHBrBrOHHHOHHOHOHHOOHORHHOR 甲磺酸酯及多元醇类甲磺酸酯及多元醇类金属铂类金属铂类1961年年 密西根州立大学物理学家密西根州立大学物理学家Rosenberg 1969年年 首次报道顺铂对动物肿瘤的强烈的抑制作用首次报道顺铂对动物肿瘤的强烈的抑制作用合成了大量金属化合物（铂、铑、钌、锗、锡）合成了大量金属化合物（铂、铑、钌、锗、锡） 顺顺- -二氯二氨合铂二氯二氨合铂（顺铂（顺铂 cisplatincisplatin）发现发现H

23、3NH3NPtClCl代表药物代表药物-顺铂顺铂化学名：化学名：( (Z Z)- )-二氨二氯铂二氨二氯铂v第一代铂类抗肿瘤药第一代铂类抗肿瘤药v反式异构体无效反式异构体无效v1971年进入年进入期临床试验期临床试验v1978年批准为睾丸癌和卵巢癌的治疗药物年批准为睾丸癌和卵巢癌的治疗药物v全球最为广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售全球最为广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额为额为$5亿亿金属铂类金属铂类H3NH3NPtClCl顺铂顺铂理化性质理化性质1 1、溶解性差：易溶于二甲基亚砜、溶解性差：易溶于二甲基亚砜2 2、室温条件下稳定、室温条件下稳定-室温可长期保存室温可长期保存 加热至加

24、热至170170转化为反式转化为反式（无活性）（无活性）溶解度降低溶解度降低 加热至加热至270270熔融，分解成金属铂熔融，分解成金属铂3 3、水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式、水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式金属铂类金属铂类H3NH3NPtClClOH2H3NH3NPtClOH2H3NH3NPtOH22+水水合合物物2+低低聚聚物物OH3NH3NPtOPtNH3NH33+OH3NH3NPtOPtNH3NH3NH3NH3无抗肿瘤活性且有剧毒的无抗肿瘤活性且有剧毒的在在 0.9%NaCl溶液中不稳定，可转化为顺铂溶液中不稳定，可转化为顺铂顺铂顺铂作用机制作用机制H3NH3NPtClCl金属铂类金属铂类使肿瘤细胞使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的分裂。复制停止，阻碍细胞的分裂。65%25%1%螯合物破环了两条螯合物破环了两条DNA链间氢键的形成链间氢键的形成扰乱了扰乱了DNA的双螺旋结构，使其局部变性失活的双螺旋结构，使其局部变性失活丧失复制能力丧失复制能力顺铂顺铂合成合成PtClClClClClClK2N2H4.HCl或 K2C2O4PtClClClClK2NH4Ac, KCl