血管内皮细胞损伤与高脂血症对动脉粥样硬化发生有协同作用

1、血脂异常与血管内皮细胞损伤对动脉粥样硬化形成有协同作用综述：谢宇光 石雪颖 审校：于晓玲（锦州医学院附属第一医院心血管病诊治中心 辽宁锦州 121001）【摘要】 血脂异常与血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化发生过程中的两个重要致病因素。血脂异常是动脉粥样硬化形成的物质基础，而血管内皮细胞损伤为动脉粥样硬化发生和发展提供了有利的条件。在针对动脉粥样硬化的防治过程中要兼顾这两方面的作用，对这两种因素要综合处理。【关键词】 动脉粥样硬化 高脂血症 血管内皮细胞中图分类号：R541.4 文献标识码：A1 高脂血症是AS形成的物质基础11 TC、TG在AS发生中的作用Austin等在高脂血症与心血管疾病的

2、关系方面所做的流行病学调查证实了TG是冠心病（AHD）和动脉粥样硬化（AS）的独立危险因素，但是在致病机制中提到血管内皮细胞功能的改变是不可缺少的因素，并指出富含TC、TG的脂蛋白CM和VLDL均可经过脂蛋白脂肪酶（LPL）催化分解，发生脂解和载脂蛋白的交换，最终变成残粒，由VLDL分解形成的残粒称为中间密度脂蛋白（IDL），其中有一部分在血液中代谢、转化为富含apoB和CE的（LDL），此LDL有两种存在形式，一种是大而疏的LDL，其二是sLDL。sLDL具有较强的致动脉粥样硬化作用，其机制主要为，颗粒较小易于进入血管内皮细胞与动脉壁蛋白多糖结合，进而在动脉壁滞留。其次因sLDL颗粒内的ap

3、oB与LDL受体结合区域的亲和力较低，造成其不易被受体识别和清除，导致在血液内停留时间较长，进入动脉壁的机会增加。吴开云等利用正常内皮细胞条件培养液和用氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）诱导内皮细胞的条件培养液分别作用于正常内皮细胞和受损内皮细胞进行观察时，同时观察到sLDL易被氧化修饰，更易被单核巨噬细胞清道夫受体摄取进而促进泡沫细胞的形成，从而有利于AS的形成。12 LDL在AS发生中的作用LDL通过细胞表面两种受体LDL受体和清道夫受体进行转运。LDL受体途径：LDL受体分布于肝细胞和肝外细胞膜的表面，LDL与LDL受体结合从被覆陷窝处内吞入细胞内，与溶酶体结合成次级溶酶体， LDL被溶

4、酶体酶水解，LDL中的apoB-100水解为氨基酸，胆固醇酯被水解为游离胆固醇和脂肪酸。游离胆固醇可抑制内质网羟甲基戊二酰辅酶21A（HMG-CoA）还原酶，抑制细胞本身胆固醇的合成。在转录水平阻抑细胞LDL受体蛋白质的合成，使细胞膜表面的LDL受体数目减少，以防止更多的LDL进入细胞，即LDL受体的下调。因此LDL受体可根据细胞对胆固醇需要进行自我调节，防止细胞过度聚集脂质。当LDL受体由于某种原因受损或发生缺陷时，脂质可通过受损的LDL受体途径导致细胞内的脂质聚集，促使AS病变发生。清道夫受体途径 ：吴立玲在她所著的心血管病理生理学中提到，动脉壁中LDL氧化与相应清道夫受体介导的巨噬细胞和

5、血管平滑肌细胞内吞作用在粥样斑块的形成过程中起着关键作用。并指出 LDL核心脂肪酸含有大量的多价不饱和脂肪酸在自由基和其他氧化剂的作用下，经过一系列反应成为ox-LDL，ox-LDL与巨噬细胞上清道夫受体有高度的亲和力，可导致细胞大量摄取ox-LDL，引起细胞内脂质沉积，形成泡沫细胞。ox-LDL可能通过以下几种途径促进AS的形成：内膜中的ox-LDL激活内皮细胞，刺激内皮细胞分泌趋化因子、黏附分子等，使单核细胞粘附于内皮，并移至内膜下，增生和分化为巨噬细胞。巨噬细胞通过清道夫受体聚集ox-LDL，转变为单核细胞源性泡沫细胞。ox-LDL通过诱导平滑肌细胞和巨噬细胞分泌血小板衍生生长因子（PD

6、GF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）引起平滑肌细胞增生和移行。其中，bFGF可诱导清道夫受体表达，从而使平滑肌细胞聚集ox-LDL，成为平滑肌细胞源性泡沫细胞。13 HDL在AS发生中的作用 逆向转运胆固醇，促进动脉壁胆固醇的移除：实验表明，HDL是胆固醇从细胞移除不可缺少的接受体。Werb等观察到胆固醇以非酯化形式离开细胞，而只有当细胞间液存在接受体即HDL时，胆固醇才能外移。 HDL抑制动脉平滑肌细胞的转化及增殖： LDL能刺激平滑肌细胞增殖并促进平滑肌细胞合成葡萄糖胺聚糖(GAGS)，GAGS与LDL有高的亲和力，形成不溶性复合物而沉积于内膜下并损伤内皮细胞，内皮细胞又刺激平滑肌细

7、胞对LDL进一步摄取，从而加速AS的形成。HDL能减少平滑肌细胞摄取LDL，抑制GAGS的合成，从而抑制平滑肌细胞的增殖。 HDL对血管内皮细胞有保护作用，并且能抑制血小板的聚集： HDL能保护血管内皮细胞从而增加PGI2的合成，抑制血小板的聚集，因而具有抗AS作用。2 血管内皮细胞损伤是AS形成的关键环节血管内皮细胞直接与循环血液接触，易于受到血液中活性物质的影响，导致内皮细胞的损伤。从而引起内皮通透性增高，内皮细胞调节血管舒缩功能失调从而NO生成减少，产生大量的黏附分子及非对称性二甲基精氨酸（ADMA）。这些因素均可介导AS的形成，并且进一步加重血管内皮细胞的损伤，产生更多的致病因子，形成

8、恶性循环。 321 内皮通透性增高与ASRoss R 和Agius L用电镜观察动脉粥样硬化病灶中存在的LDL等从血浆中来的各种大分子物质，发现在细胞学改变之前，最早可见的变化是内皮下出现LDL样的颗粒。另外，有实验证明主动脉窦、主动脉弓、血管分支口等动脉粥样硬化易感区的内皮通透性尤为明显，Vasile等在给实验性高胆固醇家兔注射54125I-VLDL，发现这些部位的内皮下层细胞外基质中有-VLDL不断沉积。内皮细胞的通透性增高主要取决于内皮细胞的收缩，内皮细胞在某些病理条件下可异常收缩导致内皮间隙扩大，Shimamoto等给动物喂饲大剂量胆固醇，或注入5-羟色胺、缓激肽，电镜观察可见到动脉内

9、皮细胞收缩，核膜皱褶呈锯齿状，细胞间连接开放、扩张，达30-90nm，注入的铁蛋白、碳粒或LDL可成丛地在内皮间隙和内皮下出现，这是在正常情况下见不到的，可见内皮通透性的增高在AS形成中起到了重要作用。22 内皮细胞调节血管舒缩功能失调与AS在高脂血症时，血管内皮源性扩张因子释出减少和收缩因子释放增多，内皮源性血管扩张因子是由Furchgott在1980年首先发现的，后来被证明这种物质就是NO，NO除了能导致血管扩张外，还具有防止血小板在血管内皮黏附聚集、阻止白细胞黏附，使血管内皮免受损害和抑制血管平滑肌细胞增殖的抗AS作用。当NO由于某些病理因素的作用而释放减少时可产生以下几方面的影响：NO

10、是氧自由基清除剂，NO的减少意味着超氧化物的增多，促进LDL成为OX-LDL；美国学者Nagese发现血管内皮细胞摄取和代谢ox-LDL是通过LOX-1的受体途径，这个受体在结构上属于C型血凝素家族，被称为凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1，LOX-1与ox-LDL特异结合，介导ox-LDL进入血管内皮细胞，在内皮下堆积，最终导致AS的形成。对血小板的黏附、聚集的抑制作用减弱。Chandlar在他的研究中发现，脂质斑块中有一部分脂质来自吞噬脂质的血小板。Mendelson也证明，血小板可供应单核细胞脂质以形成泡沫细胞。另外，有实验证明胶原诱聚的血小板可产生许多富含脂质的颗粒，并被单核巨噬细胞吞

11、噬形成泡沫细胞。23 内皮细胞黏附分子和细胞因子与AS血管内皮细胞在某些病理条件下被激活，继而表达一些黏附分子和细胞因子，黏附分子在内皮细胞损伤和血管病变过程中起着重要作用，其中细胞间黏附分子-1（ICAM-1）在白细胞对内皮的紧密黏附中起关键作用。病理条件下激活的白细胞对内皮细胞的黏附主要是由整合素（MAC-1）和（LFA-1）介导，ICAM-1和LFA-1是首先证明的白细胞间或白细胞与内皮细胞黏附的分子对，对白细胞黏附及移位有着重要作用。ICAM-1是MAC-1的重要配体，二者的结合导致单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞与内皮细胞黏附，促进淋巴细胞聚集，9876成为内皮细胞损伤和功能障碍的基础

12、，进而促使内皮下泡沫细胞的形成10。血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）是由血管内皮细胞和平滑肌细胞生成的，VCAM-1可介导单核细胞、淋巴细胞与血管内皮细胞发生黏附，也同样促使内皮下泡沫细胞的形成。此外， ICAM-1、VCAM-1、在血管内皮细胞表面的表达增加，促使单核细胞、中性粒细胞及淋巴细胞与血管内皮细胞相结合，通过释放蛋白酶、氧自由基直接损伤血管内皮细胞，损伤后的内皮细胞通透性增高允许LDL等大分子物质进入内皮下成为粥样斑块的主要成分。24 ADMA与ASADMA是内源性一氧化氮合酶（NOS）抑制剂，它能竞争性抑制NOS活性，减少NO的生成。Boger11等报道在培养的血管内皮细胞中

13、，ADMA呈浓度依赖性增加超氧阴离子的生成，可能与其诱导NOS失偶联有关，增加的ADMA通过NOS失偶联而产生更多的氧自由基促使体内LDL形成OX-LDL，加速内皮功能损伤和动脉粥洋硬化的形成。ADMA还通过参与血管炎症反应而引发动脉粥样硬化的形成，其涉及到系列炎症因子瀑布的触发，Ito 和Tsao等在内皮细胞体外培养的实验中发现，外源性ADMA能通过激活核因子kB，上调内皮细胞单核细胞趋化因子1（MCP-1）的表达和增加单核细胞对内皮细胞的黏附，在内皮下形成单核细胞源性泡沫细胞。 3 高脂血症与血管内皮细胞损伤对AS的协同作用动脉粥样硬化在每一个个体的形成过程中是不完全一致的，有的是一个因素

14、在起作用，有的是多个因素在起作用，如果多个因素同时作用于一个个体，那么就会加快动脉粥样硬化的进程。血管内皮细胞损伤与高脂血症往往是同时并存的，造成内皮细胞损伤的因素有很多，高脂血症是最常见的因素，若内皮细胞生存在高水平的LDL中，细胞质膜发生快速的胆固醇交换，改变了胆固醇、磷脂和蛋白质比例，改变了质膜的粘稠度，促进单核细胞的黏附，并进入内皮下层，同时使内皮细胞活化产生大量的活性氧和细胞黏附分子，活性氧可使LDL发生氧化修饰形成ox-LDL。黏附分子使血液中的单核细胞易于和血管内皮细胞黏附，单核细胞在内皮下迁移过程中转变成巨噬细胞，后者摄入大量脂质和ox-LDL成为泡沫细胞，大量产生的ox-LD

15、L可趋化更多的单核细胞进入内皮下层，形成恶性循环。进入内皮下间隙的单核细胞又可分泌许多生物活性物质如白细胞介素1（IL-1）、IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子-（TNF-），这些细胞因子可直接或间接造成血管内皮细胞的损伤，损伤的内皮细胞又允许更多的LDL或ox-LDL进入内皮细胞内。内皮下的巨噬细胞通过表面大量表达的清道夫受体摄取（ox-LDL）最终演变成脂纹。总之，血管内皮细胞的屏障作用和血液中血脂水平的失平衡对AS的形成有协同作用。目前对动脉粥样硬化的研究已经非常广泛，可以说动脉粥样硬化形成的过程是多因素共同作用的过程，如何剖析各个因素及各因素间联合作用对动脉粥样硬化形成的影响还不是十分清

16、楚，以及寻找针对抑制动脉粥样硬化形成过程中各个环节的药物仍然有待于进一步探索。参考文献1Austin MA.Epidemiology of hypertriglgceridemia and cardiovascular diseaseJ.Am J cardiol 1999.83(9B);13F.2吴开云，扬亚安，刑卫星。OXLDL诱导内皮细胞条件培养液对内皮细胞VCAM-1和ICAM-1的影响。解剖学研究，2004年第26卷第4期。3吴立玲，心血管病理生理学，北京医科大学出版社，2000，3（1）4Ross R and Agius L.The process of atherogenesis

17、cellular and molecular interaction:Fromexperimental animal models to humans.Diabetologia,2001;35;124.5Vasile E,et al.Transport pathways of -VLDL by aortic endothelium of normaland hypercholesterolemic rabbits.Atherosclerosis,2001;25;195.6Shimamoto T.Contraction of endothelial cells as a key mechanis

18、m inatherosclerosis and treatment of atherosclerosis with endothelial cellrelaxant.Atherosclerosis,2003;85;229.7Nagase M, Abe J, Takahashi K, et al. Genomic organization and Regulation ofexpression of the lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor(LOX-1) gene. J Biol Chem,2004;273(50):33702-33707.8Chandler AB,et al.Phagocytized platelet:a source of lipids in human thrombin andatherosclerotic plaque.Science,200