代谢组学ppt课件

1、 代代 谢谢 组组 学学 西安交通大学医学院西安交通大学医学院 遗传学与分子生物学系遗传学与分子生物学系 李信民李信民 5372021443sina生物系统生物系统( (机体机体) )外部或内部刺激外部或内部刺激知识或模型知识或模型基因基因转录转录翻译翻译代谢代谢基因组学转录组学蛋白质组学代谢组学基因组学转录组学蛋白质组学代谢组学数据处置数据处置系统生物学系统生物学: :用系统的观念或方法研讨生物体系用系统的观念或方法研讨生物体系, ,以获以获得海量数据和生物模型得海量数据和生物模型. .其特点是不用单一目的描画生其特点是不用单一目的描画生物体的形状物体的形状, ,而是用多元数据组进展描画而是

2、用多元数据组进展描画. .一一 代谢组学的根本概念代谢组学的根本概念自自2020世纪末出现基因组学概念以后世纪末出现基因组学概念以后, ,各种各种组学组学(-omics)(-omics)呈井喷式迸发呈井喷式迸发. .有人统有人统计共有数百种组学问世计共有数百种组学问世. .常见的如基因组学常见的如基因组学, ,蛋白质组学蛋白质组学, ,转录组学转录组学, ,代谢组学代谢组学上述组学还可再分出诸多亚组学上述组学还可再分出诸多亚组学, ,如肝细如肝细胞转录组学胞转录组学, ,骨代谢组学等骨代谢组学等1 代谢组的概念代谢组的概念代谢组代谢组指一个细胞、组织或器官中指一个细胞、组织或器官中, ,一切代

3、谢产一切代谢产物的集合物的集合, ,普通指分子量小于普通指分子量小于1000D1000D的物的物质质 . .2 代谢组学的概念代谢组学的概念在新陈代谢的动态进程中在新陈代谢的动态进程中, ,系统地研讨代系统地研讨代谢产物的变化规律谢产物的变化规律, ,提示机体生命活动代提示机体生命活动代谢本质的科学。谢本质的科学。 Metabonomics -英 Jeremy K.Nicholson 20世纪90年代生命体系对病理生理刺激或遗传改造所产生的动态,多目的代谢呼应的定量测定.Metabolomics -Oliver Fiehn 21世纪初全面定量分析生物体系中的一切代谢产物.3 代谢组学的开展过程

4、代谢组学的开展过程代谢组学的研讨可以追溯至上世纪代谢组学的研讨可以追溯至上世纪8080年代。年代。1970s1970s代谢轮廓分析代谢轮廓分析(Metabolic (Metabolic profiling) , Devauxprofiling) , Devaux等人于上世纪等人于上世纪70 70 年年代提出。代提出。19851985年年,Nicholson,Nicholson研讨小组利用核磁共振研讨小组利用核磁共振(NMR)(NMR)技术分析大鼠的尿液技术分析大鼠的尿液, ,认识到这能够认识到这能够是生命科学研讨的宏大突破是生命科学研讨的宏大突破. . l1986 1986 年年, Journ

5、al of Chromatography A , Journal of Chromatography A 出出版了一期关于版了一期关于Metabolic profiling Metabolic profiling 的专辑。的专辑。l90 90 年代后期年代后期, ,随着基因组学的提出和迅速开展随着基因组学的提出和迅速开展, , Oliver Oliver 于于2019 2019 年提出了代谢组学年提出了代谢组学(metabolomics) (metabolomics) 的概念的概念 , ,之后很多植物化学之后很多植物化学家开展了这方面的研讨家开展了这方面的研讨. .2019 2019 年年Je

6、remy K. Nicholson Jeremy K. Nicholson 等人提出等人提出metabonomics metabonomics 的概念的概念, ,并在疾病诊断、药并在疾病诊断、药物挑选等方面做了大量的卓有效果的任物挑选等方面做了大量的卓有效果的任务务 , ,使得代谢组学得到了极大的充实使得代谢组学得到了极大的充实, ,同同时也构成了当前代谢组学的两大主流领域：时也构成了当前代谢组学的两大主流领域：metabolomics metabolomics 和和metabonomicsmetabonomics。l普通以为普通以为,metabolomics ,metabolomics 是经

7、过调查生物体系是经过调查生物体系受刺激或扰动后受刺激或扰动后( (如将某个特定的基因变异或如将某个特定的基因变异或环境变化后环境变化后) ) 代谢产物的变化或其随时间的变代谢产物的变化或其随时间的变化化, , 来研讨生物体系的代谢途径的一种技术。来研讨生物体系的代谢途径的一种技术。而而metabonomics metabonomics 是生物体对病理生理刺激或是生物体对病理生理刺激或基因修饰产生的代谢物质的质和量的动态变化基因修饰产生的代谢物质的质和量的动态变化的研讨。前者普通以细胞做研讨对象的研讨。前者普通以细胞做研讨对象, ,后者那后者那么更注重动物的体液和组织。么更注重动物的体液和组织。

8、4 代谢组学与其他组学关系代谢组学与其他组学关系 基因组学主要研讨生物系统的基因构造组基因组学主要研讨生物系统的基因构造组成成, ,即即DNA DNA 的序列及表达。的序列及表达。 蛋白组学研讨由生物系统表达的蛋白及由蛋白组学研讨由生物系统表达的蛋白及由外部刺激引起的差别。外部刺激引起的差别。代谢组学是研讨生物体系代谢组学是研讨生物体系( (细胞细胞, ,组织或生组织或生物体物体) )受外部刺激所产生的一切代谢产物受外部刺激所产生的一切代谢产物的变化。的变化。代谢组学被以为是代谢组学被以为是“组学研讨的最终方组学研讨的最终方向向基因组的变化不一定可以得到表达基因组的变化不一定可以得到表达, ,

9、从而并不对从而并不对系统产生影响。系统产生影响。某些蛋白的浓度会由于外部条件的变化而升高某些蛋白的浓度会由于外部条件的变化而升高, ,但由于这个蛋白能够不具备活性但由于这个蛋白能够不具备活性, ,从而也不对系从而也不对系统产生影响。统产生影响。由于基因或蛋白的功能补偿作用由于基因或蛋白的功能补偿作用, ,某个基因或蛋某个基因或蛋白的缺失会由于其它基因或蛋白的存在而得到补白的缺失会由于其它基因或蛋白的存在而得到补偿偿, ,最后反响的净结果为零。而小分子的产生和最后反响的净结果为零。而小分子的产生和代谢才是这一系列事件的最终结果代谢才是这一系列事件的最终结果, ,它可以更准它可以更准确地反映生物体

10、系的形状。确地反映生物体系的形状。 基因组学通知他能够发生什么基因组学通知他能够发生什么蛋白质组学通知他如何发生什么蛋白质组学通知他如何发生什么代谢组学通知他曾经发生了什么。代谢组学通知他曾经发生了什么。 5 代谢组学优点代谢组学优点l1) 1) 基因和蛋白表达的有效的微小变化会在代基因和蛋白表达的有效的微小变化会在代谢物上得到放大谢物上得到放大, ,从而使检测更容易；从而使检测更容易；l2) 2) 代谢组学的技术不需建立全基因组测序及代谢组学的技术不需建立全基因组测序及大量表达序列标签大量表达序列标签(EST) (EST) 的数据库；的数据库；l l3) 3) 代谢物的种类要远小于基因和蛋白

11、的数目。代谢物的种类要远小于基因和蛋白的数目。每个生物体每个生物体(organism)(organism)中代谢产物大约在中代谢产物大约在1010数量级数量级, ,而最小的细菌而最小的细菌, ,其基因组中也有几千个其基因组中也有几千个基因；基因；l4) 4) 由于代谢产物在各个生物体系中都是类似由于代谢产物在各个生物体系中都是类似的的, ,所以代谢组学研讨中采用的技术更通用。所以代谢组学研讨中采用的技术更通用。6 6 生物体系的代谢产物分析的四个层次生物体系的代谢产物分析的四个层次1) 1) 代谢物靶标分析代谢物靶标分析(Metabolite target (Metabolite target

12、 analysis) : analysis) : 某个或某几个特定组分的分某个或某几个特定组分的分析析; ;2) 2) 代谢轮廓分析代谢轮廓分析(Metabolic (Metabolic profiling) :profiling) :少数预设的一些代谢产物的少数预设的一些代谢产物的定量分析。如某一类构造、性质相关的化定量分析。如某一类构造、性质相关的化合物合物( (氨基酸、有机酸、顺二醇类氨基酸、有机酸、顺二醇类) ) 或某或某一代谢途径的一切中间产物或多条代谢途一代谢途径的一切中间产物或多条代谢途径的标志性组分径的标志性组分; ;3) 3) 代谢组学代谢组学(Metabolomics) :

13、 (Metabolomics) : 限定条件限定条件下的特定生物样品中一切代谢组分的定性下的特定生物样品中一切代谢组分的定性和定量和定量; ;4) 4) 代谢物指纹分析代谢物指纹分析(Metabolic fingerp-(Metabolic fingerp-rinting) :rinting) :不分别鉴定详细单一组分不分别鉴定详细单一组分, ,而而是对样品进展快速分类是对样品进展快速分类( (如表型的快速鉴如表型的快速鉴定定) ) 。二二 代谢组学的研讨方法代谢组学的研讨方法 代谢组学流程包括代谢组学流程包括样品的采集样品的采集预处置预处置数据的采集数据的采集数据的分析及解释数据的分析及解释

14、l研讨平台主要由分析技术平台和数据分析平台研讨平台主要由分析技术平台和数据分析平台构成。代谢组学力求分析生物体系构成。代谢组学力求分析生物体系( (如体液和如体液和细胞细胞) ) 中的一切代谢产物中的一切代谢产物, ,所以整个过程中都所以整个过程中都强调尽能够的保管和反映总的代谢产物的信息。强调尽能够的保管和反映总的代谢产物的信息。1 1 分析技术平台分析技术平台代谢组学的研讨中最常见的分析工具是代谢组学的研讨中最常见的分析工具是NMR ,NMR ,特别是特别是H-NMR ,H-NMR ,优点优点对样品的非破坏性、非选择性分析对样品的非破坏性、非选择性分析, ,满足满足了代谢组学中的对尽能够多

15、的化合物进展了代谢组学中的对尽能够多的化合物进展检测的目的。检测的目的。缺陷缺陷: :灵敏度低灵敏度低分辨率不高分辨率不高因此常导致高丰度的分析物掩盖低丰度的因此常导致高丰度的分析物掩盖低丰度的分析物。分析物。在植物的代谢组学研讨中在植物的代谢组学研讨中, , 主要采用的技主要采用的技术为术为GC/MSGC/MS。优势优势可以提供较高的分辨率和检测灵敏度可以提供较高的分辨率和检测灵敏度有可供参考、比较的规范谱图库有可供参考、比较的规范谱图库, ,可以方可以方便地得到待分析代谢组分的定性结果。便地得到待分析代谢组分的定性结果。局限性局限性只能对其中的挥发性组分实现直接分析。只能对其中的挥发性组分

16、实现直接分析。 LC/MS(/MS) 技术逐渐被广泛地用于代谢组学的研讨中 。LC/MS 采用LC作为其主要的分别手段,加强了其分辨才干,与MS或MS/MS的联用可以得到代谢组分的构造信息。与GC相比,预处置相对简单。2 2 数据分析平台数据分析平台 在得到分析对象的原始数据后在得到分析对象的原始数据后, ,首先需求首先需求对各种分析手段得到的原始数据进展处置对各种分析手段得到的原始数据进展处置, ,得到可用于代谢组学研讨的格式。根据各得到可用于代谢组学研讨的格式。根据各种分析手段种分析手段(NMR , GC/MS , LC/MS/MS)(NMR , GC/MS , LC/MS/MS)本本身的

17、特点身的特点, ,研讨者们开发出了相应的算法研讨者们开发出了相应的算法对原始谱图的数据进展提取、峰对齐、去对原始谱图的数据进展提取、峰对齐、去噪等处置。然后需求对这些数据进展分析噪等处置。然后需求对这些数据进展分析, ,发掘隐含于其中的有用信息。发掘隐含于其中的有用信息。方式识别技术主要有方式识别技术主要有方式识别技术主要有非监视和有监视学习方式识别技术主要有非监视和有监视学习方法两种方法两种非监视非监视(un-supervised) (un-supervised) 学习方法学习方法主成分分析主成分分析( Principal Components ( Principal Components

18、Analysis ,PCA)Analysis ,PCA)、非线形映射非线形映射(Nonlinear Mapping ,NLM)(Nonlinear Mapping ,NLM)、有监视有监视(supervised )(supervised )学习方法。学习方法。簇类分析簇类分析(Hierarchical Cluster Analy- (Hierarchical Cluster Analy- sis ,HCA) sis ,HCA) 簇类的独立软方式分类法簇类的独立软方式分类法(Soft In- dependent(Soft In- dependent Modeling of Modeling of

19、 Class AnalogyClass Analogy，SIMCA)SIMCA)、PLS-DA PLS-DA (PLS- (PLS- DiscriminantDiscriminant Analysis) Analysis) 、人工神经网、人工神经网络络(Artificial Neural Network(Artificial Neural Network，ANN) ANN) 等等代谢组学的研讨方法代谢组学的研讨方法分为三阶段分为三阶段前期前期中期中期后期后期前期前期-样品制备样品制备代谢组学研讨常用的检测技术代谢组学研讨常用的检测技术, ,普通不需普通不需求对标本行特别的分别、纯化等。但须立求

20、对标本行特别的分别、纯化等。但须立刻阻断内在酶的活性。刻阻断内在酶的活性。最为常用的是最为常用的是冰冻冰冻/ /液氮降温法液氮降温法冷冻、枯燥冷冻、枯燥细胞间仍一直有一低程度的代谢活动细胞间仍一直有一低程度的代谢活动, ,需需尽量防止氧化等活化要素。尽量防止氧化等活化要素。中期中期-产物检测、分析与鉴定产物检测、分析与鉴定 代谢产物的检测、分析与鉴定是代谢组学代谢产物的检测、分析与鉴定是代谢组学技术的中心部分技术的中心部分, ,最常用的方法是有两种最常用的方法是有两种NMRNMR质谱质谱(MS)(MS)(1)核磁共振技术核磁共振技术原理原理核磁共振技术核磁共振是原子核的磁矩在核磁共振技术核磁共

21、振是原子核的磁矩在恒定磁场和高频磁场同时作用，且满足一恒定磁场和高频磁场同时作用，且满足一定条件时所发生的共振吸收现，是一种利定条件时所发生的共振吸收现，是一种利用原子核在磁场中的能量变化来获得关于用原子核在磁场中的能量变化来获得关于核信息的技术核信息的技术. . 生命科学领域中常用的有生命科学领域中常用的有三种三种氢谱氢谱(1H-NMR)(1H-NMR)碳谱碳谱(13C-NMR)(13C-NMR)磷谱磷谱(31P NMR) (31P NMR) 可用于体液或组织提取液和活体分析两大可用于体液或组织提取液和活体分析两大类类代谢指纹分析代谢指纹分析(metabolic fingerprint an

22、alysis)(metabolic fingerprint analysis)氢谱氢谱(1H NMR) (1H NMR) 将预备好的生物标本直接上样检测即可。所将预备好的生物标本直接上样检测即可。所得的得的1H-NMR1H-NMR谱峰与样品中各化合物的氢原子谱峰与样品中各化合物的氢原子对应对应, ,根据一定的规那么或与规范氢谱对比根据一定的规那么或与规范氢谱对比可以直接鉴定出代谢物的化学成分可以直接鉴定出代谢物的化学成分, ,信号的信号的相对强弱那么反映了各成分的相对含量。相对强弱那么反映了各成分的相对含量。不同样品的代谢物图谱有其特质性不同样品的代谢物图谱有其特质性, ,对这种对这种特质性进

23、展区分、鉴定特质性进展区分、鉴定, ,被称为被称为“代谢指纹分代谢指纹分析析(metabolic fingerprint analysis)(metabolic fingerprint analysis)。 两组各自的特征性波明显不同两组各自的特征性波明显不同A肾乳头组织肾乳头组织; B肾皮质组织肾皮质组织 利用利用NMRNMR检测不同组织的图谱检测不同组织的图谱代谢轮廓分析代谢轮廓分析(metabolic profi-ling analysis)(metabolic profi-ling analysis)NMRNMR对活体内外的非损伤组织、器官进展对活体内外的非损伤组织、器官进展研讨。以心

24、脏的磷谱研讨为例研讨。以心脏的磷谱研讨为例, ,将预处置将预处置的体外灌流心脏直接置于检测区的体外灌流心脏直接置于检测区, ,继续察继续察看低氧干涉下看低氧干涉下31PNMR31PNMR谱峰的改动情况谱峰的改动情况, ,发发现低氧情况下现低氧情况下, P3+, P3+和和Mg2+Mg2+的含量添加的含量添加, ,并并随低氧的延伸而加深、加重。这种分析器随低氧的延伸而加深、加重。这种分析器官或组织中某一代谢物或组合随时间变化官或组织中某一代谢物或组合随时间变化的情况的情况, ,称之为称之为“代谢轮廓分析代谢轮廓分析(metabolic (metabolic profi-ling analysis

25、) profi-ling analysis) NMRNMR技术的优点与缺陷技术的优点与缺陷 优点优点无损伤性无损伤性, ,不破坏样品的构造和性质不破坏样品的构造和性质; ;可在一定的温度和缓冲范围内进展生理条件或可在一定的温度和缓冲范围内进展生理条件或接近生理条件的实验接近生理条件的实验; ;与外界特定干涉相结合与外界特定干涉相结合, ,研讨动态系统中机体研讨动态系统中机体化学交换、运动等代谢产物的变化规律化学交换、运动等代谢产物的变化规律; ;实验方法灵敏多样。实验方法灵敏多样。缺陷缺陷仪器价钱昂贵仪器价钱昂贵维护费用高维护费用高灵敏度低灵敏度低(2)质谱技术质谱技术 原理原理首先使试样中各

26、组分在离子源中发生电离，生成首先使试样中各组分在离子源中发生电离，生成不同荷质比的带正电荷的离子，经加速电场的作不同荷质比的带正电荷的离子，经加速电场的作用，构成离子束，进入质量分析器用，构成离子束，进入质量分析器. .在质量分析在质量分析器中，再利用电场和磁场使离子发生相反的速度器中，再利用电场和磁场使离子发生相反的速度色散，将他们分别聚焦而得到质谱图，从而确定色散，将他们分别聚焦而得到质谱图，从而确定其质量其质量. . 色谱和电泳等分别方法与质谱分析相结色谱和电泳等分别方法与质谱分析相结合为复杂代谢物的在线分别分析提供有力的手段，合为复杂代谢物的在线分别分析提供有力的手段，如气相色谱一质谱

27、联用如气相色谱一质谱联用(GC(GC一一MS)MS)，液相色谱一质，液相色谱一质谱联用谱联用(Lc(Lc一一MS)MS)和毛细管电泳一质谱联用和毛细管电泳一质谱联用(CE(CE一一MS)MS)等是质谱相关技术中的常见技术，在代谢组等是质谱相关技术中的常见技术，在代谢组学的各个领域有广泛的运用学的各个领域有广泛的运用. .l将预处置的体液或是组织将预处置的体液或是组织( (根据实验需求根据实验需求, ,可将可将组织行甲醇除蛋白、庚烷除脂肪及冻干等处组织行甲醇除蛋白、庚烷除脂肪及冻干等处置置),),加至质谱仪加至质谱仪, ,阅历汽化阅历汽化, ,离子化、加速分别离子化、加速分别及检测分析后即可得出

28、相应代谢产物或是代谢及检测分析后即可得出相应代谢产物或是代谢组的图谱。图谱中每个峰值对应着相应的分子组的图谱。图谱中每个峰值对应着相应的分子量量, ,结合进一步的检测分析可以部分鉴定出化结合进一步的检测分析可以部分鉴定出化学成分以及半定量关系。学成分以及半定量关系。 (3)(3)常用的其他一些分析技术常用的其他一些分析技术气相色谱气相色谱(GC)(GC)高效液相色谱仪高效液相色谱仪(HPLC)(HPLC)高效毛细管电泳高效毛细管电泳(HPCE) (HPCE) 往往与往往与NMRNMR或或MSMS技术联用技术联用, ,进一步添加其灵进一步添加其灵敏性。敏性。敏感性及分辨率提高敏感性及分辨率提高,

29、 ,“假阳性率也就越假阳性率也就越大大后期后期-数据分析与模型建立数据分析与模型建立 代谢组学研讨的后期需借助于生物信息学代谢组学研讨的后期需借助于生物信息学平台平台 借助于一定的软件借助于一定的软件, ,结合多种数据分析技结合多种数据分析技术术, ,将多维、分散的数据进展总结、分类将多维、分散的数据进展总结、分类及判别分析及判别分析, ,发现数据间的定性、定量关发现数据间的定性、定量关系系, ,解读数据中蕴藏的生物学意义解读数据中蕴藏的生物学意义, ,论述其论述其与机体代谢的关系。与机体代谢的关系。 影响代谢组学分析的主要要素影响代谢组学分析的主要要素生物种属生物种属: :如灵长类、啮齿类及

30、兔类尿甘氨酸的量差如灵长类、啮齿类及兔类尿甘氨酸的量差别较大别较大; ;不同种的雄性小鼠对氯仿肾毒性不同种的雄性小鼠对氯仿肾毒性及镉肝毒性的易感性也不同及镉肝毒性的易感性也不同 性别性别: :雄性波峰的变异性明显高于雌性雄性波峰的变异性明显高于雌性, ,而前者而前者对药物及毒物的敏感性也高对药物及毒物的敏感性也高年龄年龄: :在四氯化碳的肝毒性模型研讨中在四氯化碳的肝毒性模型研讨中, , 发现发现2828月龄的月龄的F344F344大鼠较大鼠较5 5月龄的敏感性差月龄的敏感性差; ;并随并随年龄增长年龄增长, ,尿液中三羧酸的代谢产物也不尿液中三羧酸的代谢产物也不同同; ;尿中代谢产物的组成变

31、化还与个体间尿中代谢产物的组成变化还与个体间的安康情况、遗传差别性等亲密相关。的安康情况、遗传差别性等亲密相关。 生物活环境生物活环境: :温度、觉悟等刺激温度、觉悟等刺激, ,甚至周围气候不同、甚至周围气候不同、菌群的改动菌群的改动, ,代谢组也可发生种类及数量代谢组也可发生种类及数量的差别。的差别。 昼夜节律昼夜节律: :昼夜节律更替影响了体内激素程度昼夜节律更替影响了体内激素程度, ,血清血清代谢谱亦随之变化代谢谱亦随之变化 ; ;主成分主成分(PCA)(PCA)分析核分析核磁共振磁共振(1H NMR)(1H NMR)谱谱, ,能很容易识别不同时能很容易识别不同时间点的尿样品间点的尿样品

32、: :白天尿中的牛磺酸、马尿白天尿中的牛磺酸、马尿酸、肌酐程度较高酸、肌酐程度较高, ,而葡萄糖、琥珀酸、而葡萄糖、琥珀酸、二甲基甘氨酸、肌酸等相应较低。二甲基甘氨酸、肌酸等相应较低。饮食饮食: :略略 改动豢养条件菌群环境改动豢养条件菌群环境,小鼠尿液核磁共小鼠尿液核磁共振振(NMR)谱随时间变化图谱随时间变化图 主成分分析法主成分分析法(PCA)(PCA)-最常用的分析方法最常用的分析方法 将分散于一组变量上的信息集中于几个综将分散于一组变量上的信息集中于几个综合目的合目的(PC)(PC)上上, ,如糖代谢、脂质代谢、氨如糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等基酸代谢等, ,利用主成分描画机体代谢

33、的利用主成分描画机体代谢的变化情况变化情况, ,发扬了降维分析的作用发扬了降维分析的作用, ,防止淹防止淹没于大量数据中没于大量数据中 . .代谢主成分代谢主成分(PCA)(PCA)分析表分析表示图示图: : 根据不同种的核根据不同种的核磁共振代谢数据磁共振代谢数据, ,从中计从中计算出成分算出成分1 1、2 2及标本的及标本的加权值加权值, ,在此根底上在此根底上, ,对对所测标本进展有效地分所测标本进展有效地分类和鉴定类和鉴定其他方式识别技术其他方式识别技术 聚类分析聚类分析区分式功能分析区分式功能分析最小二乘法投影法最小二乘法投影法 现实情况下现实情况下,代谢组学的数据更为复杂代谢组学的

34、数据更为复杂, 需需求借助复杂的模型或是专家系统进展分求借助复杂的模型或是专家系统进展分析析 .三三 代谢组学的运用代谢组学的运用 开掘疾病新的诊断方法开掘疾病新的诊断方法研讨疾病的发病机制研讨疾病的发病机制研讨疾病发生、开展、恢复的进程研讨疾病发生、开展、恢复的进程开发新药开发新药研讨药物的作用机制，评价药物的平安性研讨药物的作用机制，评价药物的平安性和有效性等和有效性等 1 1 代谢组学在药物领域中的运用代谢组学在药物领域中的运用 (1)(1)药物挑选药物挑选 鉴别和确证动物模型鉴别和确证动物模型 代谢物组学研讨可以区分不同种属、品系动物模代谢物组学研讨可以区分不同种属、品系动物模型的代谢

35、形状型的代谢形状. .在实施毒性挑选之前，可以先查在实施毒性挑选之前，可以先查清它们的生化形状，寻觅人类疾病、药效或毒性清它们的生化形状，寻觅人类疾病、药效或毒性检验的最适宜的动物模型。检验的最适宜的动物模型。代谢物组分析可以区分不同生理要素饮食、安代谢物组分析可以区分不同生理要素饮食、安康情况、昼夜节律、压力呵斥的代谢物组图谱康情况、昼夜节律、压力呵斥的代谢物组图谱差别，这些差别会与药物呵斥的细微变化相混淆。差别，这些差别会与药物呵斥的细微变化相混淆。例如，例如，BollardBollard等研讨察看到雌性大鼠在夜晚的等研讨察看到雌性大鼠在夜晚的牛磺酸排泄程度添加，而过去牛磺酸尿是作为肝牛磺

36、酸排泄程度添加，而过去牛磺酸尿是作为肝损伤的生物标志。因此，不思索动物模型生理要损伤的生物标志。因此，不思索动物模型生理要素的影响会导致错误的毒性评价。素的影响会导致错误的毒性评价。 (2)(2)毒性挑选毒性挑选 代谢组学有独特的优越性：代谢组学有独特的优越性： 代谢组学样品多为外周性生物体液，代谢组学样品多为外周性生物体液，可以多次采样，察看单一动物毒性发作和可以多次采样，察看单一动物毒性发作和恢复的全过程。恢复的全过程。 样品处置简单。经某些非破坏性分析样品处置简单。经某些非破坏性分析技术，如技术，如NMR,HPLC,NMR,HPLC,测定后的样品还可用测定后的样品还可用于其他研讨。于其他

37、研讨。 可以较早发现毒性的分子标志物可以较早发现毒性的分子标志物, ,大大大大减少药物研发耗费。有的制药公司已将该减少药物研发耗费。有的制药公司已将该方法纳入药物开发方案。另外方法纳入药物开发方案。另外, ,液质联用液质联用的运用也获得了初步探求。的运用也获得了初步探求。 (3)(3)药物作用机制研讨药物作用机制研讨如抗糖尿病药罗格列酮对脂质代谢物组在不同的如抗糖尿病药罗格列酮对脂质代谢物组在不同的组织分布的影响。察看到血浆中的特定磷脂酰胆组织分布的影响。察看到血浆中的特定磷脂酰胆碱、三酰甘油、胆固醇酯的总浓度降低，但这些碱、三酰甘油、胆固醇酯的总浓度降低，但这些脂类中的棕榈烯酸脂类中的棕榈烯酸, ,而棕榈烯酸是肝脂合成添加而棕榈烯酸是肝脂合成添加的标志物，这与肝脏中察看到的总三酰甘油蓄积的标志物，这与肝脏中察看到的总三酰甘油蓄积相符。联络到血浆的低三酰甘油浓度，而且血液相符。联络到血浆的低三酰甘油浓度，而且血液中的磷脂酰胆碱和三酰甘油主要由肝脂输出，提中的磷脂酰胆碱和三酰甘油主要由肝脂输出，提示该药抑制小鼠正常的肝脏示该药抑制小鼠正常的肝脏- -血液脂交换。由代血液脂交换。由代谢组学测定提示的生化变化可以很容易地与传统谢组学测定提示的生化变化可以很容易地与传统手段临床化学和组织病理学的检测结果相联手段临床