糖尿病肾病临床风险因素探寻与管理-201412

1、糖尿病肾病发病机制及治疗进展梅长林解放军肾脏病研究所 第二军医大学长征医院肾内科目录糖尿病肾病的发病机制及进展标志物糖尿病合并肾病患者面临的挑战和临床需求肠促胰素(DPP-4抑制剂)在糖尿病肾脏中的潜在价值糖尿病肾病的启动和促进因素 DKD的启动因素1 高血糖 易感基因* DKD促进因素1 高血糖 高血压 血脂异常 胰岛素抵抗 吸烟 促凝状态 糖尿病长病程* 贫血 种族/西化生活方式* 性别* 年龄* 蛋白尿1. MacIsaac RJ, et al. Am J Kidney Dis. 2014;63(2 suppl 2):S39S62.2. Amin AP, et al. Am J Kidn

2、ey Dis .2013;61(4 suppl 2):S1223.糖尿病患者中, eGFR较低和蛋白尿分别与死亡率及糖尿病肾病进展为ESRD独立相关，且具有较强的协同作用 2胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和细胞细胞功能障碍功能障碍肥胖肥胖高血糖高血糖线粒体线粒体ROS葡萄糖依赖性路径葡萄糖依赖性路径晚期糖基化晚期糖基化多元醇多元醇氨基己醣氨基己醣蛋白激酶蛋白激酶C血脂异常血脂异常 AGE形式形式生长因子生长因子TGF、VEGF 促炎性细胞因子促炎性细胞因子IL-1、IL-6、TNF氧化应激氧化应激全身性高血压全身性高血压肾小球性肾小球性高血压高血压肾小球系膜扩张肾小球系膜扩张肾小球系膜肾小球系膜细胞增

3、殖细胞增殖GBM增厚增厚足细胞病足细胞病肾血管调节受损肾血管调节受损血管收缩剂血管收缩剂Ang II、ET-1入球入球小动脉小动脉出球出球小动脉小动脉PGC肾小球肾小球毛细血管毛细血管PT传入血管扩张剂传入血管扩张剂ANP、NO、激肽、激肽、COX和代谢产物和代谢产物致密斑信号致密斑信号管球反馈管球反馈AGE，晚期糖基化终产物；Ang ，血管紧张素-2；ANP，心房利钠肽；COX，环氧合酶；ET-1，内皮素-1；GBM，肾小球基底膜；IL，白细胞介素；NO，一氧化氮；PGC，肾小球毛细血管血压；PT，近曲小管；ROS，活性氧；T2DM，2型糖尿病；TGF，转化生长因子；TNF，肿瘤坏死因子；V

4、EGF，血管内皮生长因子糖尿病肾病的发病机制：代谢紊乱、血液动力学改变和炎症因子的共同作用Muskiet MH, et al. Nat Rev Nephrol. 2014 Feb;10(2):88-103. 影响T2DM患者肾功能下降的因素 一项使用Logistic回归模型，探索伴CKD (n = 1469)或不伴CKD (n = 2385)的患者，10年的严重肾功能减退与其相关决定因素比值比的研究Goderis G, et al. BMJ Open. 2013;3:e004029.CKD, 慢性肾脏疾病; DBP, 舒张压; HbA1c,;糖化血红蛋白； NCD, , number of c

5、ertain drops (certain drop, decrease in year-on-year MDRD value 10 mL; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease）; T2D, 2型糖尿病*参照组年龄4065 years.若处方 3 年，则纳入CKD无 CKD比值比95% CI比值比95% CI年龄 6680*0.550.360.850.850.611.18年龄 80*0.410.250.671.020.631.66男性1.731.252.381.010.741.38HbA1c (%)1.31.131.561.21.11.4 他

6、汀类*0.690.500.960.68 0.480.95NCD2.311.962.721.691.431.98DBP (mmHg)0.970.941.0 糖尿病指南推荐所有2型糖尿病患者自诊断开始,1型糖尿病诊断后5年，每年需进行CKD筛查1,2 检测包括 :1 尿样检测白蛋白/肌酐比值，血清肌酐检测计算eGFR 所有糖尿病成人患者需每年检测血清白蛋白 2 CKD诊断标准1,3: 肾脏结构或功能异常持续超过3个月 肾脏损伤标志：白蛋白尿, 尿沉渣异常,血清电解质异常,肾脏影像学异常,肾脏组织学异常,肾移植 肾功能异常 肾小球滤过率(GFR)60 ml/min/1.73m2微量蛋白尿： 30 m

7、g白蛋白/g肌酐显性蛋白尿： 300 mg白蛋白/g肌酐1. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocr Pract. 2007;13(suppl 1):168. 2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11S61.3. Kidney Int Suppl. 2013;3:514糖尿病患者需常规进行肾脏疾病筛查微量白蛋白尿并非早期DKD的预测因子 晚期糖尿病肾病的诊断需依据蛋白尿发生和/或标志GFR降低的血

8、清肌酐改变1,2 由于存在个体高度变异性，这些早期检测均不可靠 微量白蛋白尿为糖尿病肾病的预测标记物1 然而，微量蛋白尿的非特异性和高变异性，因此用其预测早期肾功能下降并不令人满意24 并非所有存在微量白蛋白尿的患者均会进展到CKD 患者可能恢复至正常白蛋白尿 肾功能减退的患者可能不伴随明显微量白蛋白尿病史1.Wang C, et al. Biomarker Res. 2013;1:9. 2.Good DM, et al. Mol Cell Proteomics. 2010;9:24242437.3. Merchant ML, et al. Kidney Int. 2013;83:117711

9、84. 4. Mehta S, et al. Curr Biomark Find. 2013;3:6778.需要糖尿病需要糖尿病肾肾功能减退的精确功能减退的精确标记标记物物2,3 纤维化为伤口愈合和修复的过程的一部分，成人的组织修复需要炎症 肾脏纤维化是进展性肾脏疾病常见的最终结局 控制过度炎症反应可抑制肾脏 进行性纤维化1. Kanasaki K, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4:7. 细胞内部环境改变(缺氧，高血糖，整联蛋白相互作用，活性氧化因子产物)，不同细胞来源的促纤维化炎性细胞因子 (巨噬细胞，淋巴细胞和受损的肾小管上皮细胞)导致

10、成纤维细胞的活化，从而启动和维持纤维化的过程巨噬细胞纤维组织母细胞促纤维化细胞因子tPA淋巴细胞成肌纤维细胞促纤维化细胞因子活化肾小管上皮细胞受损促纤维化细胞因子环境因素组织缺氧高糖整合互动活性氧炎症，肾间质纤维化风险标记物尿蛋白组学是评估DN的合理方法 蛋白组学 评估蛋白组学, 包括特定部位的所有蛋白和多肽1 开放调查，如：无假说驱动或直接有单个靶分子驱动 人体的尿蛋白组学已被广泛研究 2 尿生物标记物来源丰富 从肾小球滤过，肾小管分泌和肾脏脱落的上皮细胞， exosomes及精囊的分泌物 的尿蛋白和多肽1. Mehta S, et al. Curr Biomark Find. 2013;3

11、:6778.2. Good DM, et al. Mol Cell Proteomics. 2010;9:24242437.尿尿蛋白组学是评估糖尿蛋白组学是评估糖尿病肾病的非侵入性检测病肾病的非侵入性检测方法方法1 1 蛋白组蛋白组学随时间学随时间改变改变1 1依赖于蛋白质分离和质依赖于蛋白质分离和质谱谱技术技术1,21,2 糖尿病肾病的尿生物标记物的来源1通透性增加 蛋白 胱抑素C 免疫球蛋白转运足细胞肾小管间质损害 KIM-1 NGAL L-FABP 视黄醇结合蛋白 MCP-1 细胞外基质 TGF- CTGF IV型胶原纤维连接蛋白 上皮-间质转化 纤连蛋白 基质金属蛋白酶 -平滑肌肌动蛋

12、白 Zrbig et al (2012)1 应用CKD-273 分类糖尿病肾病，评估其对监测早期肾脏损害的作用1 1型DM n = 16, 2型DM n = 19 ，白蛋白尿正常 CKD-273 评分与CKD显著相关 胶原蛋白片段可作为大量白蛋白尿进展3-5年前的尿生物标记物1. Zrbig P, et al. Diabetes. 2012;61:33043313. 2. Andersen S, et al. BMC Nephrol. 2010;11:29.胶原蛋白的胶原蛋白的变变化可作化可作为诊为诊断及断及预预防防 / 延延缓缓糖尿病糖尿病肾肾病病进进展的展的干干预预靶点靶点2CKD-273

13、诊诊断大量白蛋白尿（断大量白蛋白尿（4.9年年）的）的时间较时间较微量微量白蛋白尿（白蛋白尿（3.4年）年）较较早早, (p = 0.016)1CKD273-classifier microalbuminuriaYears prior to onset of macroalbuminuria-10-8-6-4-20381712,06439073826390612,06138163809, 381212,059381912,0631990391412,0573908380912,06412,06338173908390612,0593826, 12,0633907, 12,06138123914

14、1990381912,057CKD273-分类标记 微量白蛋白尿大量白蛋白尿发病前的年数胶原蛋白已成为主要的尿生物标记物DN肾小球损伤的生物标记物 标记物T1DT2DPrior to MAPredicts MAUAERCV 风险转铁蛋白+IV 型胶原+纤维连接蛋白+层粘连蛋白+/-GAGs+/-+IgG+血浆铜蓝蛋白+L-PGDS+IgM+Cohen-Bucay A, et al. Int J Nephrol. 2012;2012:146987.CV, 心血管; DN, 糖尿病肾病; GAG,黏多糖; Ig, 免疫球蛋白 L-PGDS, 脂质运载蛋白型前列腺素D合成酶; MA, 微量白蛋白尿

15、T1D, 1型糖尿病; T2D, 2型糖尿病; UAER, 尿白蛋白排泄率尿 L-FABP 可提示DN的进展Panduru NM, et al. Diabetes Care. 2013;36:20772083.所有值经U肌酐校正DN, 糖尿病肾病; L-FABP, 肝型脂肪酸结合蛋白.CONN = 208NORM N = 1549MICRO N = 334MACRO N = 363NORMOMICROMACROLN(LFABP/uCrea)-10-8-6-4-2024-10-8-6-4-2024LN(LFABP/uCrea)未进展进展其它具有潜在预测意义的尿蛋白脂联素11. Kopf S, e

16、t al. Acta Diabetol. 2014;51:479489. . 2.Krolewski AS, et al. Diabetes Care. 2012;35:23112316. 3. Panduru NM, et al. Diabetes Care. 2013;36:20772083.血清血清脂脂连连蛋白是一种抗炎蛋白是一种抗炎标标志物志物，在糖尿病，在糖尿病时时降低降低尿尿排泄的高分子排泄的高分子量脂量脂联联素素 (并非并非总总体的脂体的脂联联素素)是是2型糖尿病型糖尿病肾损伤肾损伤的独立的独立预测预测因子因子1 尿 L-FABP是糖尿病肾病进展的全程独立预测因子广泛接受的广泛接

17、受的检测肾检测肾小球小球损伤损伤的尿的尿标记标记物，反映近端物，反映近端小管的功能紊乱小管的功能紊乱基于光抑素基于光抑素计计算的算的eGFR的的CKD分分级级 可改善基于肌可改善基于肌酐酐估算的估算的eGFR分分级级的的ESRD风险风险分分层层 2胱抑素 C 和 微球蛋白L-FABP3血浆生物标记物：超越尿液标记物的预测信息？ 正在进行一些血浆蛋白质组学定性差异的研究 同尿蛋白组学的研究一样，这些研究的目的是发现肾功能不全的肽生物标记物 血浆生物标记物可提供除尿生物标记物以外的独立或额外预测价值 激肽释放酶激肽原系统的血浆蛋白成分或可作为伴微量白蛋白尿的1型糖尿病患者糖尿病肾病的早期预测因子1

18、 促炎性细胞因子对2型糖尿病的发展存在影响，正在研究其在糖尿病肾病中的作用1. Merchant ML, et al. Kidney Int. 2013;83:11771184.血浆TNF1和TNF2 受体 预测2型糖尿病ESRD 410例肾功能正常T2DM患者的研究，探索了系统性炎症，内皮功能障碍和TNF信号路径的血浆标记物 1 仅TNF1 和TNF2受体与 ESRD有关 TNF2受体的预测能力较TNF1低 TNF1受体在有/无蛋白尿的患者中均具有强预测价值 TNF1受体预测ESRD超过临床其它变量 证据支持 FGF-23, 作为TNF1 受体水平的指标, 与T2DM的ESRD的风险相关2

19、TNF1 和TNF2受体的预测效果，在T1DM无蛋白尿的患者 亦可观察到3 1.Niewczas MA, et al. J Am Soc Nephrol. 2012;23:507515.； 2. Lee JE, et al. PloS One. 2013;8:e58007.3. Gohda T, et al. J Am Soc Nephrol. 2012;23:516524.Fig. 根据基线TNF1受体水平分层的2型糖尿病患者发生ESRD的累积风险 (四分位) (12-年随访)1蛋白尿TNFR1 Q1-3TNFR1 Q4Follow-up (years)无蛋白尿TNFR1 Q1-3TNFR1

20、 Q4Follow-up (years)累积ESRD的风险 (%)累积ESRD风险 (%)AB目录糖尿病肾病的发病机制及进展标志物糖尿病肾病患者面临的挑战和临床需求肠促胰素(DPP-4抑制剂)在糖尿病肾脏中的潜在价值T2DM合并CKD患者的血糖检测亦存在挑战 CKD患者的HbA1c 与血清葡萄糖水平并不一致1 HbA1c 目标可作为T2DM合并肾脏疾病患者的管理目标，但是需结合血清葡萄糖水平来观察1,2 HbA1c 的精确检测可被以下因素混杂: 红细胞寿命降低，输血，溶血，血红蛋白的氨基甲酰化以及酸中毒11. National Kidney Foundation. Am J Kidney Di

21、s. 2012;60:850886. 2. Nephrol Ther. 2012 Jun;8(3):135-40.肾病进展增加心血管疾病和死亡风险Alan S. Go, et al. N Engl J Med 2004;351:1296-305.20%20%80%80%220%220%490%490%40%100%180%240%0%100%200%300%400%500%600%全因死亡全因死亡心血管事件心血管事件全因死亡和心血管事件风险增加全因死亡和心血管事件风险增加45-5930-4415-29 8050 to 8030 to 50 30 80 50 to 80 30 to 50 805

22、0 to 8030 to 50 30透析治疗肾功能受损组肾功能受损组肌酐清除率肌酐清除率1 (mL/min)与肾功能正常相比暴露与肾功能正常相比暴露倍数倍数西格列汀西格列汀ESRD重度中度轻度正常肾功能受损组肾功能受损组与肾功能正常相比暴露与肾功能正常相比暴露倍数倍数维格列汀维格列汀3正常重度轻度中度ESRD1.肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式计算 2. 90置信区间缺失 3.维格列汀:病人数量，90的置信区间和肾功能损害的定义是否是根据肌酐清除率计算信息缺失.利格列汀在肾功能受损患者中血清水平与肾功能正常者相似2012 ADAEASD推荐：DPP-4抑制剂中仅有利格列汀应用于

23、CKD患者无需调整剂量 Most insulin secretagogues undergo significant renal clearance (exceptions include repaglinide and nateglinide) and the risk of hypoglycemia is therefore higher in patients with chronic kidney disease (CKD). For most of these agents extreme caution is imperative at more severe degrees of

24、 renal dysfunction. Glyburide (known as glibenclamide in Europe),which has a prolonged duration of action and active metabolites, should be specifically avoided in this group. Pioglitazone is not eliminated renally, and therefore there are no restrictions for use in CKD. Fluid retention may be a con

25、cern, however. Among the DPP-4 inhibitors, sitagliptin, vildagliptin, and saxagliptin share prominent renal elimination. In the face of advanced CKD, dose reduction is necessary. One exception is Linagliptin, which is predominantly eliminated enterohepatically. For the GLP-1 receptor agonists exenatide is contraindicated in stage45 CKD (GFR ,30 mL/min) as it is renally eliminated; the safety of liraglutide is not established in C