霍奇金淋巴瘤治疗进展

1、霍奇金淋巴瘤治疗进展白血病.淋巴瘤 2013-12-29 发表评论 分享第54届美国血液学会(ASH)年会在美国亚特兰大胜利召开，本届年会有一系列抢眼的临床试验结果，尤其是brentuximab vedotin(BV)用于霍奇金淋巴瘤(HL)治疗的研究备受关注。关于HL治疗的两个主要目标为：对于低风险患者，如何减少治疗；对于高风险患者，如何改进治疗手段。现周绕这一主题介绍第54届ASH年会HL的最新研究进展。1 初发HL的治疗早期HL根据有无危险因素，可分为预后良好型和预后不良型，但目前仍有部分学者质疑分型的必要性。德国HL研究组(GHSG)分析了HD10和HD1

2、1临床试验的1173例早期HL患者，所有患者接受4个疗程的ABVD(4ABVD)+受累野放疗(IFRT)的联合治疗，分别根据CHSG、欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)和美国国立综合癌症网络(NCCN)指南的预后分型定义评估了25年治疗失败的敏感性和特异性。中位随访80个月，只有8%的患者在25年内出现治疗失败，预后良好型无进展生存(PFS)期和总生存(0S)期均明显高于不良型。三个机构的预后分型预测治疗失败的敏感度分别为84% 、79%和83%，假阳性率分别为54%、53%和55%。EORTC/LYSA/FIL协作组对/期膈上的经典型HL(cHL)进行了一项H10试验，先将患者分为两组：预

3、后良好(F)组与预后不良(U)组，然后在组间再分出标准治疗组和试验组，所有患者均在2个疗程后行PET检查(PET2)。在F组中，标准治疗组为3ABVD+30 Gy受累淋巴结区放疗(INRT)，试验治疗组先行2ABVD化疗，PET2阴性者追加2ABVD化疗，阳性者则行2个疗程增量的BEACOPP(2Be)+3O Gy INRT；而在u组中，标准治疗组为4ABVD+30 Gy INRT，试验治疗组经2ABVD化疗后若PET2阴性则加4ABVD化疗，阳性者处理同前。中位随访11年，纳入患者1 137例，其中PET2阴性的F组有188例标准治疗者和193例试验治疗者，1年PFS率达1000%和949%

4、，而PET2阴性的u组有251例标准治疗者和268例试验治疗者，1年PFS率达973%和947%。H10试验结果表明即使/期cHL的PET2为阴性，未放疗的试验治疗组的早期复发风险仍明显高于标准治疗组。关于晚期HL的治疗，GHSG推荐Be方案作为首选，但与耐受性较好的ABVD方案相比，其毒性较大且间接证据提示OS相似，晚期HL最好的治疗方案目前仍存在争议。Borchmann等对包括14项临床试验的10011例晚期HL进行了一项荟萃分析，结果表明6Be和8个疗程的BEACOPP-14(8Bb-14)的5年OS率分别要比ABVD方案高出7%和6%。在另一项意大利的GITII /FIL HD0607

5、临床试验中，2ABVD的晚期HL患者接受PET2评估，27例(15%)阳性患者被随机分入Be+Bb(4+4)组或Be+Bb(4+4)联合利妥昔单抗(R)(Be+Bb±R)组，而160例阴性者继续接受4ABVD治疗，完全缓解(Clt)后随机行放疗或无治疗。中位随访845 d，PET2阳性者中有22例(81%)获持续CR(CCR)，而阴性者有146例(91%)获CCR，两者1年PFS率分别为805%和973% ，该研究认为在2ABVD后PET阳性的晚期HL患者可早期接受强化治疗，Bh方案是安全有效的。2 复发、难治性HL的治疗大约只有一半的复发HL在接受大剂量化疗(HDC)序贯自体造血干

6、细胞移植(ASCT)后能达到长期缓解。GHSG设计了一项HDR2试验，复发HL患者先接受2DHAP-14的化疗，无疾病进展者随机行BEAM化疗序贯ASCT或者在此之前接受额外HDC的再诱导化疗。在269例可分析的复发HL患者中，只有15%的患者接受了第2个疗程的DHAP-14，39%患者的DHAP化疗周期为21 d或更长。研究发现DHAP周期的长短与PFS和OS显著相关。接受DHAP-21或周期更长者的3年PFS率(58%比73%)和OS率(76%比87%)均明显低于化疗周期短于21 d者，但60%的患者出现3/4级血小板减少的血液学不良反应。研究者推荐在临床中应缩短复发HL再诱导的治疗周期，

7、但血小板减少是延长DHAP化疗周期的重要因素，研究促血小板生成素的类似药物将有益于剂量密集的化疗。西班牙淋巴瘤和骨髓移植研究组(GELTAMO)进行了一项ofatumumab联合ESHAP(O-ESHAP)治疗复发、难治HL的前瞻性多中心期试验，经3个疗程O-ESHAP挽救治疗后行HDC序贯ASCT，ofatumumab 1000 mg分别在第1个疗程的第1、8天和第2、3个疗程的第1天给药。入组45例患者，分别有5、3和37例患者接受了1、2和3个疗程的联合化疗，34级的血液学不良反应发生率在1、2和3个疗程后分别达16%、19%和20%。总有效率(ORR)达63%CR率49%，部分缓解(P

8、R)率14%，在进行外周血造血干细胞动员的患者中，94%的患者可采集到足够的造血干细胞，33例患者中有26例接受了ASCT，该研究小组提出0-ESHAP在复发、难治性HL患者ASCT前的挽救治疗中是安全有效的。3 放疗在HL治疗中的地位简短化疗(ACT)序贯IFRT是当前早期HL的标准治疗方案，但也有相当一部分患者仅接受单纯的ACT。在英国国家癌症研究所(UKNCIR)进行的一项初诊/期HL的RAPID试验中，571例患者经3ABVD化疗后接受PET检查。PET阴性者达746%(426例)，其中有420例患者随机接受IFRT(209例)或无进一步治疗(NFT)(211例)；PET阳性者继续行第

9、4个疗程的ABVD化疗和放疗。中位随访457个月，91-4%(384例)的患者疾病无进展，69%(29例)的患者疾病有进展且生存，17%(7例)死亡，3年PFS率和0s率分别为922%和983%。IFRT组和NFT组PFS、疾病有进展但生存及死亡例数分别为194例、9例、6例以及190例、20例、1例，3年PFS率和OS率分别为938%比907%、970%比995%。研究者认为PET3阴性的早期HL患者接受IFRT和NFT的3年PFS率差异无统计学意义，为提高患者耐受性和减少放疗近期及远期毒副作用，IFRT是没有必要的。而Hay等则进一步分析了早期HL的放疗时机，他们对比了GHSGHDIO/H

10、D1 1和加拿大国立癌症研究所(NCIC)CTG HD6的早期无巨大肿块HL患者的治疗结果，HD10和HD11组分别接受2ABVD+20 Gy IFRT和4ABVD+30 Gy IFRT，HD6仅接受46ABVD，分别有254例、152例和181例患者可供评估。结果显示GHSG组的疾病进展时间(TTP)要优于NCIC CTG，HD10和HD6组的8年PFS率和OS率分别为87%比82%、96%比94%，其中2ABVD后达CR/CRu的两组PFS率和OS率分别为87%比95%、96%比100%，而未达CR的PFS率和OS率分别为88%比74%、95%比91%；HD11和HD6组的8年PFS率和O

11、S率分别为91%比91%、95%比97%。研究者得出联合治疗的HD10/HD11组的TTP和PFS均优于HD6组，而在OS方面则差异无统计学意义，IFRT的角色似乎在2ABVD后未达CR患者的治疗中显得尤为重要。Gentzler等报道全淋巴照射(TLI)联合HDC序贯ASCT在复发、难治HL中取得了良好的长期生存和疾病控制，纳入52例患者，均在ASCT前接受2次/d，每次150 eGy，持续10 d的加速超分割TLI。中位随访47个月，结节硬化型HL和初发诱导失败(PIF)者分别有39、29例，所有患者10年PFS率和0s率分别达56%和54%，PIF者和复发者的PFS率和OS率分别是53%比

12、63%、53%比59% ，挽救治疗者和CR者的PFS率和OS率分别是41%比 76%、39%比81%。而来自儿童肿瘤协作组的一项CCG5942研究表明，在结节硬化型青少年(<15岁)和年轻成年人(1521岁)HL中，CR后接受放疗者比无治疗者有较明显的无事件生存(EFS)优势。4 PET-CT在HL中的意义中期PET(PET-i)评估在cHL中有重要预后价值，PET阳性者一般预后较差，目前很多临床试验均用PET-i来指导治疗策略。Yasuhiro等进行了一项对327例HL患者为期10年的回顾性研究，分析PET对接受ABVD±放疗的早期(、期无大包块)和晚期(期合并大包块、 、期

13、)cHL患者EFS的作用，PET2和PET3患者分别为231例和96例。早期患者、晚期患者、低IPS评分(02分)者、高IPS评分(3 -7分)者的5年EFS率在PET2阴性组和阳性组分别为98%和65%、75%和54%、77%和53%、69%和50%，而早期或晚期HL患者的PET3均无预后价值。研究者继续分析了近3年的118例患者，早期和晚期HL的2年EFS率在PET2阴性组和阳性组分别为98%和47%、68%和60%。此研究表明PET2对早期和晚期cHL患者均有预后意义。基于PET-i预测HE的疗效存在着大约15%的假阴性和30%的假阳性。Kanoun和Rossi研究了基线肿瘤代谢活性体积

14、(MTVO)以及基线PET(PETO)与PET-i(PET2)的最大标准摄取值差值(SUVmaxPETO-2)在HL中的预后价值。MTVO>225cc是肿瘤高代谢指标，SUVmaxPETO-2>71%为治疗有效指标，SUVmaxPETO-2>71%合并MTVO225cc的患者3年PFS率和无治疗失败生存(FFTF)率最高，分别为92%和94%。他们提出与传统的5点评分法(5PS)相比，SUVmaxPETO-2能更早期准确预测HL的预后，而MTVO与肿瘤大小相关，能为PET-i评估提供预后价值。联合MTVO和SUVmaxPETO-2将有助于临床医生制订HL的治疗策略。GHSG研

15、究组对接受6-8 Bb化疗后，疗效至少达PR且残余肿块直径25 cm的739例晚期HL行PET评估，PET阳性者行30 Gy的额外放疗，而阴性者无需进一步治疗。PET阳性者和阴性者分别有191例(26% )和548例(74%)，4年PFS率分别达861%和915%，只有残留肿块的相对减少比值(RRRT)与预后结果显著相关，PET阳性RRRT40%者(高危组，54例)与RRRT>40%者(低危组，135例)的1年复发比值(OR)为56，高危组和低危组的4年PFS率分别为728%和920%，而在PET阴性的高危组和低危组中4年PFS率分别为894%和924%。研究组提出PET阳性者尽管加以额

16、外放疗，RRRT仍有助于判断疾病进展或复发，而复发时间多在治疗后第1年，这类患者的维持治疗值得进一步研究。5 新药研究51 BVBV是一种抗体-药物结合物，它能选择性地与CD壶细胞结合内化，继而通过微管破坏剂甲基auristatin E(MMAE)发挥抗微管毒性诱导细胞凋亡。Stephen等进行了一项期多中心的开放性研究，评估了BV联合ABVD或AVD的安全性。初诊晚期HL患者随机接受6ABVD+BV(06、09mg/kg或12mg/kg)或6AVD+BV(12 mg/kg)的联合治疗，BV给药时间分别在第1天和第15天，PET评估在第2个疗程后进行。51例患者入组，ABVD组分别有6例、13

17、例和6例患者接受06 mg/kg、09 mg/kg和12 mg/kg剂量的BV。患者中位年龄33岁，期者占45%，IPS评分4者达25%，ECOG评分为0/1。主要不良事件(AE)为恶心呕吐、中性粒细胞减少、外周感觉神经病变、乏力和便秘。ABVD组有11例患者因肺毒性、间质性肺病或肺炎中止博莱霉素化疗，其中有7例患者完成化疗，而AVD组无一例出现肺毒性。ABVD组和AVD组分别有5例和2例患者因AE中止BV治疗，剂量限制性毒性(DLT)均未达到。ABVD组和AVD组分别有22例和24例PET阴性，ORR达96%，其中ABVD组和AVD组分别有95%和92%达CR。研究者认为BV联合ABVD或A

18、VD化疗的最大耐受剂量均未达到，在晚期HL中的CR率非常好，BV联合AVD的安全性较好，但BV联合含博莱霉素的化疗方案因肺毒性而不被推荐。在复发、难治HL中，Chen等报道了单药BV(18 mg/kg)作为一线挽救治疗的结果，治疗11例患者，ORR高达875%，CR率达50%，且对自体造血干细胞的动员和移植后恢复无不利影响。他们的另一项期临床研究评估BV(每3周为1个疗程，直至16个疗程)对ASCT后复发、难治HL的有效性和安全性。纳入102例患者，接受中位9个疗程单药用药，ORR达75%，其中CR率达33%，估计的2年0S率为65%，CR、PR、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)者的中位OS

19、分别为未达到、316个月、206个月和102个月。基线ECOG评分为0分的患者，与1分者相比，具有更好的2年0s率(81% 比47%)，而移植1年内复发者和1年后复发者的0s并无差异。BV最常见的AE包括外周感觉神经病变、恶心、疲劳、中性粒细胞减少和腹泻，只有5%的患者出现3-4级AE，主要表现为中性粒细胞减少、外周感觉神经病变、血小板减少和贫血。研究者认为ASCT后无进展时间长短并不影响OS，经BV治疗达CR者的OS要长于未达CR者，联合BV治疗的方案能否增加持续CR患者的数量将进一步被评估。而Karuturi等在对ASCT后接受BV和未接受BV治疗的非随机对照研究中发现，两者中位OS分别为

20、9149个月和2799个月，进一步证实经BV治疗后的OS与移植后复发时间无关。且在CR持续长于12个月的患者中，有818%经过4个疗程的BV治疗即达到CcR，提示短时间内CR可能有更长的持续缓解。Theufieh等研究了4例异基因造血干细胞移植后复发HL，其接受BV联合供者淋巴细胞输注(DLI)治疗后均有显著疗效，疾病控制的中位时间至少为463 d，体外实验可观测到治疗后的HL特异T细胞活性增强，该研究组认为BV联合DLI增强移植物抗淋巴瘤(GVL)效应具有应用前景。而Rothe等评估了BV对未行HDC和造血干细胞移植的复发、难治性HL患者的疗效。入组16例CD南患者，其中14例为HL，2例为

21、间变大细胞淋巴瘤(ALCL)，每3周静脉输注BV 18 mg/kg，11例(69%)患者治疗有效，其中5例达CR，1年OS和PFS率分别达68%和22%，基于上述良好的疗效，研究者提出BV可作为HDC和ASCT之前的复发、难治HL和ALCL的再诱导治疗。52 来那度胺Fehniger等先前对38例复发、难治HL的研究显示，在第1天至第21天每日单剂量口服25mg，每28 d一个周期的给药中，ORR和抑制细胞生长的缓解率(cRR=CR+PR+SD>6个月)分别达19%和33%。研究者随后进行了一项前瞻陛多中心期持续给药方案的试验，人组42例复发、难治HL，第1天至第28天口服来那度胺25

22、mg。在可评估的37例患者中，ORR和cRR分别是30%和35%，10%以上的患者出现3-4级AE，依次包括中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少和贫血。持续给药致95%和190%的患者分别在2个周期前和2个周期后中止治疗，而间隔给药者只有53%和105%。研究者认为持续给药与间隔用药相比，具有相似的治疗效果，但相当程度地增加了中止治疗者的数量，来那度胺联合其他药物治疗复发、难治HL是很有必要的。另一项Christian等进行的沙利度胺联合组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂帕比司他治疗复发、难治HL的I期临床试验结果显示，在保证良好安全性的同时，6例可评估患者的ORR达33%。53 依维莫司Johnston等进行了一项多中心、开放的期临床试验，评估了雷帕霉素抑制剂依维莫司在复发、难治HL治疗中的疗效和安全性。人组57例患者，中位年龄32岁，患者均接受每日10 mg的依维莫司直至疾病进展或不可接受的不良反应。ORR和疾病控制率(DFR)分别达421%和772%，中位有效时间和PFS分别为57 d和9个月，33例(579%)患者出现34级AE，主要包括血小板减少和贫血。良好的疗效加上短期内达到缓解，让依维莫司在复发、难治HL中具有很好的应用前景。54 苯达莫司汀意大利的FIL研究小组探索了苯达莫司汀治疗HDC序贯ASCT后复发/难治HL的疗效。来自16个中心的69例可评估患者接