人工合成抗菌药ppt课件

1、第第44章章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药Chapter44 Synthesized Antibacterial Drugs山西医科大学药理教研室张轩萍人工合成的抗菌药人工合成的抗菌药 Synthesized Antibacterial Synthesized Antibacterial DrugsDrugsu喹诺酮类 quinolonesu磺胺类 sulfonamidesu甲氧苄啶 trimethoprimu硝基呋喃类 nitrofuransu硝咪唑类 nitramisolesquinolones 抗菌谱广抗菌谱广 抗菌力强抗菌力强 口服吸收好口服吸收好 组织浓度高组织浓度高 不良反应较少不

2、良反应较少 与其他常用抗菌药与其他常用抗菌药无交叉耐药性无交叉耐药性quinolones第一代喹诺酮类萘啶酸 nalidixic acid第二代喹诺酮类吡哌酸 pipemidic acidfluoroquinolonesu老三代1980年代）u诺氟沙星norfloxacin 氟哌酸 u环丙沙星 ciprofloxacin (环)丙氟哌酸u氧氟沙星ofloxacin 氟嗪酸奥复星u依诺沙星enoxacin 氟啶酸u培氟沙星pefloxacin 甲氟哌酸，培氟沙酸fluoroquinolones u新三代90年代初）u三环类u左(氧)氟沙星levofloxacin 可乐必妥，利复星 u芦氟沙星ru

3、floxacin u8氟类u洛美沙星lomefloxacinu氟罗沙星 fleroxacin 多氟沙星，多氟哌酸u司氟沙星 sparfloxacin 司帕沙星fluoroquinolones第四代第四代2019年后）年后）8甲氧基类甲氧基类加替沙星加替沙星gatifloxacin莫西沙星莫西沙星moxifloxacin吉米沙星吉米沙星 gemifloxacin Common Properties of Fluoroquinolones氟喹诺酮类的共性氟喹诺酮类的共性抗菌作用及机制抗菌作用及机制细菌耐药性细菌耐药性体内过程体内过程临床应用临床应用不良反应不良反应Fluoroquinolones

4、antibacterial effects氟喹诺酮类抗菌作用氟喹诺酮类抗菌作用 抗菌谱抗菌谱antibacterial spectrum 大多数需氧大多数需氧G-菌菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 需氧需氧G+菌菌 厌氧菌厌氧菌 军团菌、衣原体、支原体军团菌、衣原体、支原体 结核杆菌结核杆菌Fluoroquinolones antibacterial effects氟喹诺酮类抗菌作用氟喹诺酮类抗菌作用 抗菌作用特点抗菌作用特点 杀菌浓度与抑菌浓度相同或为杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的抑菌浓度的24倍倍 具有较长的抗菌后效应具有较长的抗菌后效应post antibacterial effect

5、, PAE）Fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制氟喹诺酮类抗菌机制抑制细菌DNA复制Fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制氟喹诺酮类抗菌机制Fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制氟喹诺酮类抗菌机制ABBADNA gyrase革兰阴性菌Topoisomerase IV革兰阳性菌CCE ETargets正超螺旋正超螺旋革兰阴性菌ABBA ABBAABBA切口切口前链后移前链后移正超螺旋正超螺旋封口封口负超螺旋负超螺旋正

6、超螺旋正超螺旋ABBA革兰阳性菌CCE ECCE ECCE ECCE EFluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制氟喹诺酮类抗菌机制Graves PR, Kwiek JJ, Fadden P, et al. Discovery of novel targets of quinolone drugs in the human purine binding proteome. Mol Pharmacol, 2019;62(6):1364Dougherty TJ, Beaulieu D, Barrett JF. Novel quinolones

7、 and the impact on resistance. Drug Discov Today, 2019,6(2):529l诱导诱导DNADNA错误复制错误复制l诱导产生新的肽聚糖诱导产生新的肽聚糖l 水解酶或自溶酶水解酶或自溶酶Fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制氟喹诺酮类抗菌机制抑制细菌DNA复制抑制DNA回旋酶抑制拓扑异构酶IVFluoroquinolonesresistance氟喹诺酮类耐药性氟喹诺酮类耐药性n耐药机制n染色体突变n靶酶突变n特异孔蛋白表达减少n外排泵蛋白表达增多FluoroquinolonesNew r

8、esistance mechanism氟喹诺酮类氟喹诺酮类 新耐药机制新耐药机制Patrice Nordmann and Laurent Poirel. Emergence of plasmid-mediated resistance to quinolones in Enterobac- teriaceae.Journal of Antimicrobial Chemotherapy .2019; 56: 463469质粒介导耐药性的蔓延质粒介导耐药性的蔓延propertiesresistance共性耐药性共性耐药性n耐药机制n靶酶突变n特异孔蛋白表达减少n外排泵蛋白表达增多n质粒介导耐药性的

9、蔓延Fluoroquinolonespharmacokinetics氟喹诺酮类体内过程氟喹诺酮类体内过程吸收 absorption分布 distribution消除eliminationFluoroquinolonesclinical uses氟喹诺酮类临床应用氟喹诺酮类临床应用1.泌尿生殖系统感染：肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等所致的尿路感染细菌性前列腺炎淋菌性和非淋菌性尿道炎、宫颈炎单纯性下尿路感染Fluoroquinolonesclinical uses氟喹诺酮类临床应用氟喹诺酮类临床应用2.呼吸道感染：肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等G-杆菌所致的下呼吸道感染肺炎链球菌和溶血性链球菌

10、所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等 肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致社区获得性肺炎Fluoroquinolonesclinical uses氟喹诺酮类临床应用氟喹诺酮类临床应用3.消化道感染：伤寒沙门菌感染，成人中首选志贺菌属肠道感染霍乱4.腹腔、盆腔及胆道感染：需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用Fluoroquinolonesclinical uses氟喹诺酮类临床应用氟喹诺酮类临床应用5.中枢感染化脓性脑膜炎）6. 耐药结核杆菌感染部分品种可作为二线药，与其他药物联合应用）Fluoroquinolonesadverse reactions氟喹诺酮类不良反应氟喹诺酮类不良反应 胃肠反应：较常见胃肠

11、反应：较常见 中枢神经系统反应：大量时出现中枢神经系统反应：大量时出现 过敏反应：皮疹、药热，光敏性皮过敏反应：皮疹、药热，光敏性皮炎炎(司氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星司氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星较常见较常见)Fluoroquinolonesadverse reactions氟喹诺酮类不良反应氟喹诺酮类不良反应软骨损害软骨损害其他其他肝、肾损害肝、肾损害心脏毒性心脏毒性眼毒性眼毒性肌踺炎肌踺炎常用的氟喹诺酮类药物lNorfloxacin诺氟沙星，氟哌酸）诺氟沙星，氟哌酸）lCiprofloxacin环丙沙星，丙氟哌酸）环丙沙星，丙氟哌酸） lOfloxacin （氧氟沙星，奥沙星，泰利必妥，（氧

12、氟沙星，奥沙星，泰利必妥，氟嗪酸）氟嗪酸）lLevofloxacin左氧氟沙星，可乐必妥）左氧氟沙星，可乐必妥） lSparfloxacin （司氟沙星，司帕沙星）（司氟沙星，司帕沙星）lGatifloxacin （加替沙星）（加替沙星）磺胺类磺胺类sulfonamidesGerhard Domagk 分类及常用药u全身应用的磺胺类全身应用的磺胺类u局部应用的磺胺类局部应用的磺胺类全身应用的磺胺类分类半衰期常用药短效24h磺胺异噁唑sulfafurazole,SIZ磺胺二甲嘧啶 sulfadimidine中效612h磺胺嘧啶sulfadiazine,SD磺胺甲噁唑sulfamethoxazol

13、e,SMZ长效150200h磺胺多辛 sulfadoxine,SMD局部应用的磺胺类应用常用药肠道感染柳氮磺吡啶 sulfasalazine,SASP烧伤/大面积创伤磺胺米隆 sulfamylon,SML磺胺嘧啶银sulfadiazine silver眼科用药磺胺醋酰sulfacetamide，SASulfonamides antibacterial effects磺胺类磺胺类抗菌作用抗菌作用u 抗菌谱抗菌谱antibacterial spectrumu G+、G-球菌球菌u G-杆菌杆菌u 衣原体衣原体u 疟原虫疟原虫u 卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫u 弓形虫滋养体弓形虫滋养体但对支原体、立克次

14、体、螺旋体无效，甚至可促进立克次体生长Sulfonamides antibacterial mechanism磺胺类磺胺类抗菌机制抗菌机制u干扰细菌叶酸代谢u抑制二氢蝶酸合酶(二氢叶酸合成酶)Sulfonamides antibacterial mechanism磺胺类磺胺类抗菌机制抗菌机制细菌的叶酸代谢细菌的叶酸代谢二氢蝶酸二氢蝶酸合酶合酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶Sulfonamides antibacterial mechanism磺胺类磺胺类抗菌机制抗菌机制Sulfonamides antibacterial mechanism磺胺类磺胺类抗菌机制抗菌机制二氢蝶酸二氢蝶酸合酶合酶二氢

15、叶酸二氢叶酸还原酶还原酶sulfonamidesSulfonamides resistance磺胺类磺胺类耐药性耐药性耐药机制：靶位/靶酶的突变药物渗入较少代谢发生改变产生大量PABA对抗药物直接利用外源性叶酸Sulfonamides clinical uses 磺胺类磺胺类 临床应用临床应用敏感菌的轻、中度感染敏感菌的轻、中度感染流行性脑脊髓膜炎流行性脑脊髓膜炎SD）泌尿系统感染泌尿系统感染SIZ/SMZ）消化道感染消化道感染(SD/SMZ)呼吸系统感染：轻度的扁桃体炎，呼吸系统感染：轻度的扁桃体炎，咽炎咽炎(SMZ/SD)Sulfonamides adverse reactions磺胺类磺

16、胺类不良反应不良反应常见：常见：中枢神经系统反应中枢神经系统反应胃肠反应胃肠反应过敏反应过敏反应Sulfonamides adverse reactions磺胺类磺胺类不良反应不良反应少见但严重：少见但严重：泌尿系损害：泌尿系损害：SD较明显，其次较明显，其次SMZ预防措施：预防措施：碱化尿液，合用等量碱化尿液，合用等量NaHCO3多饮水，使尿量多饮水，使尿量1.5/24服药超过服药超过1周者，应定期检查尿常周者，应定期检查尿常规规Sulfonamides adverse reactions磺胺类磺胺类不良反应不良反应少见但严重：少见但严重：血液、造血系统损害血液、造血系统损害肝损害肝损害核黄疸核黄疸 新生儿、早产儿新生儿、早产儿其他人工合成抗菌药u甲氧苄啶甲氧苄啶 trimethoprim，TMPu硝基呋喃类硝基呋喃类 nitrofuransu硝咪唑类硝咪唑类 nitramisoles甲氧苄啶甲氧苄胺嘧啶trimethoprim,TMP）二氢蝶酸二氢蝶酸合酶合酶二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶sulfonamidestrimethoprim甲氧苄啶甲氧苄胺嘧啶trimethoprim,TMP）合用磺胺类的理由：合用磺胺类的理由：1、抗菌