两步法无催化剂高效合成2_取代苯并咪唑

1、 两步法无催化剂高效合成 22取代苯并咪唑李维思 石 倩 李振江 3(南京工业大学制药与生命科学学院 南京 210009摘 要 芳香醛与 NaHS O 3加成得到羟基磺酸盐 , 加入邻苯二胺或取代邻苯二胺在乙醇中回流反应 , 空气氧 化直接得到 22取 代苯并咪唑 。 在合成的 15个化合物中 , 产率均超过 80%。 其中化合物 22(42氯 苯基 262甲 氧基 21H 2苯 并咪唑尚未见报道 。 所有产物结构经元素分析 、 I R 、 1H NMR 分析技术得到确证 。 合成方法无需任何催化剂 , 操作简单 , 条件温和 , 环境友好 。关键词 芳香醛 , 邻苯二胺 , 取代苯并咪唑 ,

2、 合成中图分类号 :O621. 3 文献标识码 :A 文章编号 :100020518(2009 02201302052008201206收稿 , 2008204218修回国家重点基础研究发展计划 (2003CB716004 资助项目通讯联系人 :李振江 , 男 , 博士 , 教授 ; E 2mail:weisi . lee; 研究方向 :不对称合成苯并咪唑由于与多种酶和蛋白受体显示出极好的亲和性 1, 元 。 取代苯并咪唑衍生物在多种治疗领域均有应用 , 、 、 抗癌症以及抗组胺 25。 、 、 荧光增白剂 、 光敏染料及抗辐射剂等 6。 同时 , 7。 对于22取 代苯并咪唑 , 、 酰胺

3、、 原酸酯等反应 , 通常需要强酸条件 , 8, 由二胺或其衍生物与醛缩合得到的 Schiff 碱经环FeCl 3 6H 2O 9、 I 210、 A ir 11、 I B D (I dobenzene diacetate 12等 ; Le wis , 在合成苯并咪唑中也占有很重要的地位 , 如Yb (OTf 313等 14或固相合成 15也可快速合成苯并咪唑衍生物 。 在上述大多数方法中 , 反应的后处理均需要除去催化剂 , 而微波或固相合成又需要特殊的反应仪器 。 按照文献 16方法 , 本文直 接将醛与邻苯二胺在溶剂中回流反应 , 产率并不理想 , 需要过硅胶柱才能得到产品 。 本文利用

4、 NaHS O 3与醛加成形成羟基磺酸盐 , 再加入邻苯二胺 , 在乙醇中回流反应 , 旋转蒸发除去溶剂 , 即可得到 22取 代 苯并咪唑 (Sche me 1 。 反应操作简单 , 避免了使用催化剂带来的副反应和环境污染问题 , 同时产率令人 满意 。 2a . R 1=C 6H 5, R 2=H; 2b . R 1=22Cl C 6H 4, R 2=H; 2c . R 1=32Cl C 6H 4, R 2=H; 2d . R 1=42Cl C 6H 4, R 2=H;2e . R 1=2, 42Cl 2C 6H 3, R 2=H; 2f . R 1=42OMeC 6H 4, R 2=H;

5、 2g . R 1=22NO 2C 6H 4, R 2=H;2h . R 1=32NO 2C 6H 4, R 2=H; 2i . R 1=C 6H 5, R 2=42Me; 2j . R 1=42Cl C 6H 4, R 2=42M e;2k . R 1=42Cl C 6H 4, R 2=42OMe; 2l . R 1=22furyl, R 2=H; 2m. R 1=22thienyl, R 2=H;2n . R 1=22pyrr olyl, R 2=H; 2o . R 1=22pyridyl, R 2=HSche me 1 T wo 2step efficient synthesis of

6、22substituted benzim idazoles without catalyst 第 26卷 第 2期应 用 化 学 Vol . 26No . 22009年 2月 CH I N ESE JOURNAL OF APP L I E D CHE M I ST RY Feb . 2008 1 实验部分1. 1 仪器和试剂X4型显微熔点仪 (北京泰克仪器公司 , 温度计未校正 ; B ruker DRX 300MHz 型核磁共振仪 (德国 B ruker 公司 , 所有的 NMR 数据均在 DMS O 2d 6溶液中获得 , 以 T MS 为内标 ; Avatar 360FT 2I R 型红

7、外光 谱仪 (美国 N icolet 公司 , K B r 压片 ; Ele mentar Vari o EL III 型元素分析仪 (德国 Ele mentar 元素分析系统 公司 。 所用试剂均为分析纯 。1. 2 羟基磺酸盐 1a 1o 的合成将 01083mol 亚硫酸氢钠溶于 14mL 纯水中 , 搅拌 30m in, 加入醛 01063mol, 搅拌反应 015h 。 抽 滤 , 用 10mL 纯水洗涤 , 收集白色固体 , 放入真空干燥箱中 , 40 干燥 5h 。1. 3 22取 代苯并咪唑 2a 2o 的合成将 0101mol 羟基磺酸盐 , 0101mol 邻苯二胺加入 3

8、5mL 乙醇中 , 加热回流反应 。 T LC (V (乙酸乙 酯 V (正己烷 =1 3 跟踪至反应完全 。 过滤反应混合液 , 滤液旋转蒸发 , 所得固体用 95%乙醇重结 晶 , 即得 22取 代苯并咪唑衍生物 (2 。2 结果与讨论2. 1 化合物 1a 的分析白色固体 ; 产率 98%; 熔点 >300 ; 1H (6 , :5100(d, J =417Hz, 1H,OH , 5188(d, J =419Hz, 2H, , m , 750(m , 2H, A r H 。2. 2 化合物 2a 2o 化合物 2; ; 熔点 292293 (文献值 12:293294 ; 1H N

9、MR (DMS O 2d 6, 300MHz , (d, J =513Hz, 2H, A r H , 71497159(m , 4H, A r H , 7166(m , 1H, A r H , 8118(dd, J =618Hz, 1152H, A r H , 12191(s, 1H, NH ; I R (K B r , /cm -1:3442(NH , 1622(N ; C 13H 10N 2元素分析 (计算值 /%:C 80139(80141 , H 5119(5121 , N 14142(14138 。化合物 2b:白色固体 ; 产率 88%; 熔点 229230 (文献值 7:234

10、; 1H NMR (DMS O 2d 6,300MHz , :71207128(m , 2H, A r H , 71307135(m , 2H, A r H , 71377142(m , 1H, A r H , 7162(dd, J =311Hz, 2H, A r H , 81268131(m , 1H, A r H , 12194(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3448(NH , 1620(N ; C 13H 9Cl N 2元素分析 (计算值 /%:C 68128(68127 , H 3197(3190 , N 12125(12112 。化合物 2c:淡黄

11、色晶体 ; 产率 88%; 熔点 230231 (文献值 16:231232 ; 1H NMR (DMS O 2d 6, 300MHz , :71207126(m , 2H, A r H , 71527162(m , 4H, A r H , 81118115(m , 1H, A r H , 81268131(m , 1H, A r H , 12192(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3442(NH , 1610(N ; C 13H 9Cl N 2元素分析 (计算值 /%:C 68128(68135 , H 3197(3188 , N 12125(12110 。

12、化合物 2d:淡黄色针状晶体 ; 产率 90%; 熔点 289291 (文献值 12:292294 ; 1H NMR(DMS O 2d 6, 300MHz , :71227123(m , 2H, A r H , 7154(d, J =717Hz, 1H, A r H , 71627168(m , 3H, A r H , 8119(d, J =816Hz, 2H, A r H , 12196(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3438(NH , 1606(N ; C 13H 9Cl N 2元素分析 (计算值 /%:C 68128(68138 , H 3197(31

13、91 , N 12125(12118 。化合物 2e:米黄色片状晶体 ; 产率 82%; 熔点 223225 (文献值 16:209211 ; 1H NMR(DMS O 2d 6, 300MHz , :71257126(q, 2H, A r H , 7162(dd, J =814Hz, 211Hz, 3H, A r H , 7185(d, J =211Hz, 1H, A r H , 7194(d, J =814Hz, 1H, A r H , 12178(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3430(NH ,1617(N ; C 13H 8Cl 2N 2元素分析 (

14、计算值 /%:C 59134(59121 , H 3106(3105 , N 10165(10156 。化合物 2f:白色针状晶体 ; 产率 84%; 熔点 225228 (文献值 12:224226 ; 1H NMR (DMS O 2d 6, 300MHz , :3185(s, 3H, OCH 3 , 7112(d, J =819Hz, 2H, A r H , 7118(q, 2H , A r H , 7157(q, 2H, A r H , 8113(d, J =819Hz, 2H, A r H , 12175(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3440(NH

15、 , 1628(N ;131 第 2期 李维思等 :两步法无催化剂高效合成 22取 代苯并咪唑C 14H 12NO 2元素分析 (计算值 /%:C 74189(74175 , H 5139(5133 , N 12149(12144 。化合物 2g:金黄色针状晶体 ; 产率 89%; 熔点 205207 (文献值 7:210 ; 1H NMR (DMS O 2d 6 , 300MHz , :7127(m , 2H, A r H , 7167(s, 2H, A r H , 7185(t, J =810Hz, 1H, A r H , 8132(m , 1H, A r H ,8161(m , 1H,

16、A r H , 9102(t, J =118Hz, 1H, A r H , 13128(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3422(NH , 1617(N ; C 13H 9N 3O 2元素分析 (计算值 /%:C 65127(65133 , H 3179(3160 , N 17156(17112 。化合物 2h:橙黄色固体 ; 产率 90%; 熔点 315 (文献值 7:316 ; 1H NMR (DMS O 2d6, 300MHz , :7127(m , 2H, A r H , 7167(s, 2H, A r H , 81408144(m , 4H, A r

17、 H , 13128(s, 1H, NH ; I R (K B r ,/cm -1:3435(NH , 1626(N ; C13H 9N 3O 2元素分析 (计算值 /%:C 65127(65123 , H 3179 (3154 , N 17156(17101 。化合物 2i:白色固体 ; 产率 83%; 熔点 240242 (文献值 12:242243 ; 1H NMR (DMS O 2d 6 , 300MHz , :2142(s, 3H, CH 3 , 7100(d, J =811Hz, 1H, A r H , 7133(s, 1H, A r H , 71467148(m , 4H,A r

18、 H , 8110(d, J =715Hz, 2H, A r H , 12182(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3440(NH , 1629(N ; C 14H 12N 2元素分析 (计算值 /%:C 80174(80142 , H 5181(5184 , N 13145(13130 。化合物 2j:白色固体 ; 产率 81%; 熔点 220223 (文献值 12:224225NMR (DMS O 2d 6 , 300MHz , :2141(s, 3H, CH 3 , 7118(d, J =312Hz, 1H, A r H , 71607( , 7198(d

19、, J =8,6Hz, 2H, A r H , 12180(s, 1H, NH ; I R (K B r , /cm -1:, 1(C 14H 11Cl N 2元素分析 (计算值 /%:C 69128(68157 , H 4157(4155 , N 化合物 2k:白色固体 ; 产率 84%; 1(DMS O 2d6, 300MHz , :3182(s, 3H, OCH 3 , 7108(d, J =817, 7117(11Hz, 1H, A r H , 7147(d, J =815Hz, 1H, A r H , 71587163(m , , 07(818Hz, 2H, A r H , 1218

20、8(d, J =1416Hz, 1H, NH ; I R (K B r ,/cm -1:3( , 1(N ; C14H 11Cl N 2O 元素分析 (计算值 /%:C 65100(64176 , H 4129 (4133 , N 10110145 。化合物 2l:白色固体 ; 产率 80%; 熔点 287288 (文献值 12:287288 ; 1H NMR (DMS O 2d 6 , 300MHz , :61726175(m , 1H, A r H , 71207122(m , 3H, A r H , 7151(d, J =115Hz, 2H, A r H , 7184(d, J =113

21、Hz, 1H, A r H , 12190(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3422(NH , 1619(N ; C11H 8N 2O 元素分析 (计算值 /%:C 71173(71138 , H 4138(4129 , N 15121(15126 。化合物 2m:淡黄色片状晶体 ; 产率 85%; 熔点 330 (文献值 12:330332 ; 1H NMR (DMS O 2 d 6, 300MHz , :7120(d, J =312Hz, 2H, A r H , 7122(m , 1H, A r H , 7157(s, 2H, A r H , 7172(d

22、, J = 519Hz, 1H, A r H , 7184(d, J =317Hz, 1H, A r H , 12193(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3432(NH , 1625(N ; C 11H 8N 2S 元素分析 (计算值 /%:C 65197(66107 , H 4103(3189 , N 13199(13178 。化合物 2n:白色固体 ; 产率 84%; 熔点 273276 (文献值 12:273275 ; 1H NMR (DMS O 2d 6 , 300MHz , :5198(m , 2H, A r H , 6143(d, J =116Hz

23、, 1H, A r H , 7119(d, J =116Hz, 2H, A r H , 7161(d,J =117Hz, 2H, A r H , 12192(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1:3415(NH , 1620(N ; C 11H 9N 3元素 分析 (计算值 /%:C 72111(72102 , H 4195(5101 , N 22194(22185 。化合物 2o:白色固体 ; 产率 82%; 熔点 216219 (文献值 12:218219 ; 1H NMR (DMS O 2d 6 , 300MHz , :71207125(m , 2H, A r

24、 H , 71477152(m , 1H, A r H , 7164(s, 2H, A r H , 71958101(m ,1H, A r H , 8134(d, J =317Hz, 1H, A r H , 8172(m , 1H, A r H , 13108(s, 1H, NH ; I R (K B r , /c m -1: 3411(NH , 1618(N ; C 12H 9N 3元素分析 (计算值 /%:C 73183(73190 , H 4165(4156 , N 21152 (21103 。2. 3 溶剂的筛选以合成化合物 2a 为模板反应对溶剂进行筛选 。 在实验所用的溶剂中反应均

25、能达到较高的收率 , 但 反应所需时间不同 。 用水做溶剂时 , 固体产物相互粘连 , 形成球状 , 由于不能达到良好的分散度 , 反应副 产物较多 。 甲醇做溶剂副产物也较多 。 而 DMF 做溶剂时 , 旋蒸溶剂后经常无法直接得到固体 , 后处理需 231应 用 化 学 第 26卷 经过硅胶柱 。 综合上述情况 , 本文选择了来源广泛的乙醇作溶剂 , 反应在 2h 内完成 , 旋转蒸发溶剂就 可以得到纯度较高的产物 。表 1 溶剂对合成苯并咪唑衍生物的影响 a, bTable 1 Effects of solven t on syn theses of benz i m i dazole

26、der i va ti vesa, b SolventAmount/mLTi m e /hSolvent Amount/mLTi m e /hDMF121. 5D i oxane 353. 0CH 3OH252. 0H 2O 352. 5C 2H 5OH 352. 0 a . 0. 01mol hyoxysulfonate +0. 01mol o 2phenylenedia m ine; b . reacted under reflux temperature .2. 4 22取 代苯并咪唑的合成在合成化合物 2a 之后 , 选取不同的取代苯甲醛和邻苯二胺反应 , 反应均能在 2h 内完成 ,

27、 产率均在 80%以上 。 当选用取代邻苯二胺作为反应物时 , 反应所需时间有所增加 , 且产物纯度有所下降 。 换作杂 环醛反应时 , 该反应仍然可以顺利进行 。 我们尝试用肉桂醛与邻苯二胺反应 。 虽然 NaHS O 3的加成物可 以顺利得到 , 但加入邻苯二胺后 , 反应进行 6h 仍然不能完成 , T LC 显示副产物很多 , 通过重结晶或经过 硅胶柱分离得到的产物纯度均很低 , 产率也很低 。 , 在长时 间的回流后 , 反应始终不能完全 , 副产物很多 , 。 2取 代苯并咪唑 ,但由于产率低 , 分离困难 , 该方法并不适用 。 1, 在 12181313左右有 1个单峰 , 为

28、 NH 上的 H, -1, 这 2个数据说 明了咪唑环的形成 , , 22取 代苯并咪唑衍生物 。2. 5 , 反应 24h 后可以得到亚胺与取代苯并咪唑 的混合物 , , 继续延长反应时间可以得到更多的取代苯并咪唑 。 如果在 I B D (I dobenzene diacetate , 反应可以迅速进行 , 但所得产物纯度不够 , 需要经过硅胶 柱分离 。 采用过氧化氢脲作为氧化剂 , 在室温下反应不起作用 , 温度逐渐升高到所用溶剂的回流温度 , 反应物被迅速氧化成黑色物质 , 无法得到产物 。 而直接将醛与邻苯二胺在溶剂中回流反应 , 产率并不理 想 , 杂质较多 , 需要过硅胶柱分离

29、才能得到产品 。 采取本文所述方法 , 无需加入催化剂 , 省去了反应后处 理催化剂的问题 , 并且直接旋蒸除去溶剂就可以得到目标物 , 产物纯度和产率均较高 。以芳香醛或杂环醛为起始物 , 通过与饱和 NaHS O 3反应得到加成物 , 加入邻苯二胺或取代邻苯二 胺 , 在乙醇中回流 1154h 得到 22取 代苯并咪唑 。 该方法操作简单 , 反应条件温和 , 产率较高 , 无需催化 剂 , 只用到易得的无水乙醇 , 环境友好 , 成本低 , 为规模化制备苯并咪唑衍生物提供了参考依据 。参 考 文 献 1 Mas on J S,Morize I,Menard P R, Cheney D L

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35、f L ife Science and Phar m aceu tical Engineering, N anjing U niversity of Technology, N anjing 210009Abstract Several ar omatic aldehydes and s odium bisulfite were m ixed t o p repare hydr oxyl sulf onates, which were added t o o 2phenylenedia m ine or substituted o 2phenylenedia m ine in refluxin

36、g t o aff ord 22substi 2 tuted benzi m idaz oles thr ough oxidati on by air directly . One of the 22(42chl or o 2 phyenyl 262methoxyl 21H 2benzi m idaz ole has not been . A the identified by I R, 1H NMR s pectra and ele mental analysis . The and requires no catalyst . Keywords ar omatic aldehyde, o

37、2m idaz ole, synthesis关于举办 第十二届国际电分析化学会议 的通知 第十二届国际电分析化学会议 经中国科学院批准 , 并受中国化学会委托 , 由中国科学院长春应 用化学研究所电分析化学国家重点实验室举办 。 会议将于 2009年 8月 12日 15日在中国科学院长春 应用化学研究所举办 。 会议将特邀国际著名电分析化学家参加 , 会议语言为英语 。 欢迎参加 , 如提出报 告 , 请交英文摘要 1份 (截止日期 :2009年 5月 15日 。 联系人 :张柏林 研究员 , 吉林省长春市人民大街 5625号 , 邮编 :130022。 电话 /传真 :0431285262430, 电子邮件 :blzhangciac . jl . cn , 随后寄上录用通知 (国内来宾注册费 600元 。 最新详细信息 (电子文件格式等 请登录 htt p:/isec . ciac . jl . cn /。国际顾问和组织委员会 :M. A izawa (日 , C . Amat ore (法 , R. Bald win (美 , A. J. Bard (美 , J iri Barek (捷 , G . B idan (法 ,