FDG-PET诊断孤立性肺结节的Meta分析研究分享

1、真诚为您提供优质参考资料，若有不当之处，请指正。1 / 82004 年度研究生循证医学 WORKSHOP论文FDG-PETFDG-PET 诊断孤立性肺结节的诊断孤立性肺结节的 MetaMeta 分析研究分析研究孤立肺结节(solitary pulmonary nodule 简称 SPN)是指肺内直径小于等于 3 厘米的类圆形病灶，无肺不张、肺炎、不伴有肺门淋巴结肿大；当肺内有其它病变时，能区分出该结节。SPN常在无症状的病人做常规 X 线和 ct 时发现,而这些无症状的病人半数以后会发现恶性病变 1。故对临床初检到的肺部结节,正确判断其组织学特性变的尤为重要。一般位于中心的结节,可以用痰细胞培

2、养,和支气管镜检查。位于外围的结节,可以用穿刺活检的方法。此外定期的胸片观察，CT 扫描，MRI 检查都可提供解剖和形态信息。但这几种辅助的检查方法都有其缺陷。例如虽然穿刺活检对于恶性肿瘤有高达 95%的诊断率,但对良性肿瘤的特异性诊断不到 50% ,而且穿刺活检为侵入性检查,病人有一定的痛苦,术后会增加 30%气胸和 10%咯血的发生 2。痰培养的干扰因素太多。定期胸片检查避免了良性肿瘤不必要的外科手术,但是也耽误了恶性肿瘤患者的手术时机。胸部 CT 扫描可以清晰的观察结节的位置、形态、大小、边界、内部结构等,可以为临床提供许多有价值的直观资料,但是这些形态对于判断组织学特性具有不确定性,仍

3、旧需要组织学活检进行确定诊断。近年来,国外关注的热点集中在应用氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术(Positron emission tomography with 18-fluorodeoxyglucose，简称 FDG-PET)诊断孤立肺结节3。 FDG-PET 是一种非侵入性的检查组织葡萄糖代谢的影像学方法。文献报道,应用 FDG-PET 诊断孤立肺结节,区分结节良恶性的敏感性为 82%-100%,特异性为 60%-100% 4。但是多数研究均表明一些炎症结节和肉芽肿病变亦会呈现阳性结果，降低了 FDG-PET 的诊断能力。本次研究就是应用循证医学的思维,采取 Meta 分析的手段，来客观

4、真实的评估 FDG-PET 诊断孤立肺结节的准确度,及其区分其良恶性的能力。1 1 材料与方法材料与方法1.1 文献检索与筛选 我们检索的数据库为: PubMed(1990 年 1 月2004 年 2 月).检索词为(solitary pulmonary nodules AND pet OR positron emission tomography AND sensitivity AND specificity).语种限定为英语,研究对象限定为人类,排除发表类型为“综述”、“信件”、“评论”、“病例报告”的文章.为了避免漏检,还对 OVID 循证医学数据库(1990 年 1 月2004年 2

5、月)和中国期刊网(1990 年 1 月2004 年 2 月)进行了补充检索,并对所检索文献提供的参考文献进行二次检索.两名评价员独立检索,如遇不一致讨论而定.评价员为医学影像专业研究生,已经系统阅读了有关 PET 的工作原理和孤立肺结节各种影像学诊断的相关文献.文章的筛选根据真诚为您提供优质参考资料，若有不当之处，请指正。2 / 8Cochrane 协作网推荐的诊断试验性研究的文章纳入和排除标准进行。纳入标准具体规定如下：1、研究目的为评价 FDG-PET 诊断孤立肺结节的临床价值。2、前瞻性研究、盲法评价结果。3、研究对象20 人。4、研究对象不具有相同的特征(如性别、年龄、基础病变、疾病严

6、重程度、病变为位置等),且为连续性的研究对象.随访时间大于半年。5、所有纳入研究的人员均进行 FDG-PET 和金标准的检查。6、金标准为病理检查。7、结节直径3 厘米。排除标准规定为：1、回顾性研究。非盲法评价。2、研究对象年龄小于 18 岁。3、未做或部分未做病理检查。4、无研究结节的历史 X 线或 CT 检查资料。5、研究特殊人群的试验（未包括一切可能的病人）。由于各研究的 PET 机器型号难以统一，为了尽量排除 PET 扫描过程或机器本身的不同引起的研究结果间的误差，我们还规定了纳入的 PET 扫描研究的基本原则：*扫描前病人均禁食 4 小时。 *扫描前做透射断层显像。*PET 扫描机

7、属于第二代以后机型，空间分辨率达到 5-7mmFWHM。*病人均静脉注射 10mCi 的18FFDG，扫描于注射后 30-60 分后开始。*由 2 名影像核医学科医师盲法评价结果。*半定量评价良恶性的标准为标化摄取比值（standardized uptake values，简称 SUV）,其计算公式为:SUV（衰减校正后的平均感兴趣区的放射性每克体重的放射性示踪剂的注入剂量）我们采用国际通用的 SUV 值大于等于 2.5 为恶性组织，SUV 值小于 2.5 为良性组织为标准评估结节的良恶性定量标准5。1.2 文献等级评定及资料内容提取 根据 Cochrane 协作网推荐的文献质量分级指南标准：

8、A 级为独立, 盲法评价结果，有金标准与所研究的诊断方法进行比较，研究对象连续且研究对象不具有相同的特征 (如性别、年龄、基础疾病以及疾病的严重程度)；B 级为独立, 盲法评价结果，有金标准与所研究的诊断方法进行比较，研究对象非连续或研究对象具有相同的上述特征。每篇文献均提取研究 XXX、发表时间、人数、研究对象的平均年龄、性别比例、病灶数、真阳性值、假阳性值、真阴性值、假阴性值、准确度、特异度、敏感度。若原文未提供具体数值,可根据文献中的资料计算得出。1.3 数据统计分析策略 采用 Meta-Test Version 0.6 软件 (Joseph Lau, MD New England me

9、dical center)对数据进行统计分析。A:异质性检验。因 Meta 分析涉及到多个研究结果间效应量的合并，所以在提取效应量时，应首先真诚为您提供优质参考资料，若有不当之处，请指正。3 / 8考虑是否存在抽样误差，以说明文献效应量的一致性。采用 Q 统计量检验法。B：建立统计分析模型。根据异质性检验的结果选择合适的统计分析模型，包括固定效应模型、随机效应模型和混合效应模型。进行 Meta 分析。C：Meta 分析。采用 Meta-Test Version 0.6 软件,按照相应的分析模型,应用 Diamonds Formula 法计算敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及其相应的 95

10、%可信区间6。具体的表达式为：敏感度真阳性值（真阳性值假阴性值）特异度真阴性值（假阳性值真阴性值）阳性预测值真阳性值（真阳性值假阳性值）阴性预测值真阴性值（真阴性值假阴性值）D: 建立 SROC 曲线（受试者工作特征曲线）。并计算曲线下面积。 由于 SROC 曲线同时考虑了敏感度和特异度之间非线性的关系,所以在诊断性试验中用于诊断试验准确性的估计。理想的诊断试验 SROC 曲线应在坐标轴的左上方，真阳性率为 100%，假阳性率为 0。具体步骤是先对真阳性率和假阳性率进行 Logit 变换,定义 D(对数优势比)与 S(阈值)为以下值DLogit (真阳性值)Logit (假阳性值) SLogi

11、t (真阳性值)Logit (假阳性值)然后建立 D 与 S 的直线回归方程 D=A+BS,根据最小 2 乘法计算出 A(回归直线的截距)、B(回归系数)。最后由已知的 A、B 和假阳性值根据以下方程拟合 SROC 曲线7，此处假阳性值亦等于 1特异度。敏感度1eA/(1-B)(1-假阳性值假阳性值)(1+B)/(1-B)-1E:敏感性分析。按照纳入文献质量评价标准将质量差的文献剔除后,对剩余研究进行 Meta 分析,考察结论有无变化。无变化说明文献的稳定性较好。2 2 结果与分析结果与分析2.1 检索结果与分析 Pubmed 检索到 42 篇文献，与研究目的不符的 24 篇，其中含评论 2

12、篇，病例报道 3 篇，综述 7 篇，其它文献 12 篇。与研究目的相符的文献 18 篇，其中综述 3 篇，符合纳入标准的 6 篇，排除文献 9 篇。补充检索 Ovid 数据库未发现新的可纳入文献，补充检索中国期刊网发现所含文献均不符合纳入标准。对入选文献的参考文献进行二次检索，得到可纳入文献 3篇。总计纳入文献 9 篇。2.2 文献质量评价与数据提取 根据文献质量标准纳入文献符合 A 类的有 6 篇(8、2、12、13、14、15 ),符合 B 类的有 3 篇(9、10、11 )。纳入文献基本资料及数据见表真诚为您提供优质参考资料，若有不当之处，请指正。4 / 81、2。表 1研究 XXX发表

13、时间平均年龄（岁）性别比例（男/女）病人数量病灶数量良恶比例（良/恶）Dewan8199365.322/8303010/20Dewan2199566.517/522221/21Duhaylongsod91995未知未知474716/31Gupta1019966545/16616116/45Dewan11199763.643/9525215/37Prauer1219985930/20505423/31Lowe1319986353/24777826/52Orino14199864.68/1523236/17Hung15200158.111/1021213/18表 2：StudyTPFPTNFNSe

14、n.(%)Spe.(%)PPV(%)NPV(%)Acc.(%)Dewan8191829580908990Dewan21615010083.394.110095.5Duhaylongsod93131301008191.210093.6Gupta1042214393889282.491.8Dewan1135213294.686.794.686.792.3Prauer122841939083888687Lowe13518181986986.494.788.5Orino1415242886788.266.782.6Hung151712194.466.794.466.790.5注：TP：真阳性 TN：真

15、阴性 FP：假阳性 FN：假阴性 Sens：敏感性 Spe：特异性 PPV：阳性预测值 NPV：阴性预测值 Acc：准确度2.3 统计分析结果。A:异质性检验 Q=3.61 df=8 0.90P0.75 异质性检验无统计学意义,说明纳入研究间效应量是同质的。应采用固定效应模型进行 Meta 分析。B:Meta 分析结果 汇总的敏感度是 93%(95%可信区间 89%-96%),特异度 78%(95%可信区间 70-85%)，阳性预测值是 90%(95%可信区间 86%-93%) 阴性预测值 85%(95%可信区间 76%-91%)。见图 1C:绘制 SROC 曲线 首先绘制关于 D、S 的回归

16、直线,见图 2。求出的 A=3.8749, B=0.2718。然后拟合出 SROC 曲线见图 3。图 1真诚为您提供优质参考资料，若有不当之处，请指正。5 / 8黑色散点表示研究的敏感度值和特异度值，其两边直线表示 95%可信区间。直线越长，说明此研究的精确性越小，变异大，加权时给予的权重小；直线越短，说明此研究的精确性越大，变异小，加权时给予的权重大。Pooled 代表加权汇总敏感度和特异度及 95%可信区间。若散点均集中在较窄的区间内，说明散点表示的研究间同质性较强。图 2纵坐标是 D 值,横坐标是 S 值。TPR 真阳性率 FPR 假阳性率。黑色散点表示各研究 D 关于 S 的线性回归关

17、系。回归直线截距 A=3.8749, 回归系数 B=0.2718。 回归方程为 D=3.8749+0.2718S图 3真诚为您提供优质参考资料，若有不当之处，请指正。6 / 8坐标轴的纵坐标是敏感度（真阳性率），横坐标是 100-特异度（假阳性率）。椭圆型黑色散点代表每个研究的敏感性和 100-特异度估计值，椭圆的面积大小是根据各自权重赋予的。曲线下面积表示纳入研究的汇总得出得 PDG-PET 对孤立肺结节得诊断价值。四方型虚线框代表汇总得敏感度、特异度及其 95%可信区间。SROC 曲线可以评价诊断性试验效果，曲线越靠近坐标轴的左上方，曲线下面积越接近 100%，则说明该试验的诊断敏感度高，

18、特异度小，试验越可靠。本研究 FDG-PET诊断孤立肺结节 SROC 曲线下面积是 93.19%。D:敏感性分析结果。分别剔除 B 级文献 9、10、11 后的 Meta 分析结果显示差异很小，文献稳定性好。文献汇总敏感度（95CI）汇总特异度（95CI）SROC 曲线下面积Q 值剔除 90.93（0.890.96）0.78（0.690.85）94.242.89（P0.75）剔除 100.93（0.890.96）0.77（0.680.85）92.043.44（P0.75）剔除 110.93（0.890.96）0.77（0.680.85）92.273.34（P0.75）不剔除0.93（0.890

19、.96）0.78（0.700.85）93.193.61（P0.75）讨论讨论一般认为孤立肺结节有 50-60%为良性，CT 等影像学检查认为恶性而被切除的结节中，仍有20-40%为良性，可见寻找准确而敏感的检查方法减少以往决策中的失误是很重要的。国外的研究均表明 FDG-PET 在诊断孤立肺结节时有明显的优势，它不仅使良恶性结节的鉴定有了半定量的指标（SUV） ，减少了定性诊断的主观因素影响，而且能够正确的评价恶性病灶的分期和分级，以及鉴别是否为肿瘤的复发灶或转移灶。本研究亦证实了 FDG-PET 诊断孤立性肺结节的高敏感度，与真诚为您提供优质参考资料，若有不当之处，请指正。7 / 8病理结果

20、对比，诊断一致率是 90.21，与 Michael KG 等人的多中心前瞻性研究结果一致16，其敏感度、特异度分别是 96.8、77.8。此外笔者还初步分析了汇总阳性预测值和阴性预测值的意义。本研究表明 FDG-PET 诊断孤立肺结节的特异度只有 78%，说明此试验有一定的误诊率（假阳性） 。一般容易误诊的病灶多是一些处于活动期的炎症灶、肉芽肿、脓肿、结核和某些真菌病；另一方面，亦存在假阴性的情况，多发生于直径1.5cm 小结节、低代谢肿瘤、高血糖症患者6。假阳性和假阴性的存在考虑其影响因素有，首先 SUV 值受许多因素的影响，单一凭借 SUV 值判断良恶性准确度较差。但有研究表明，若结节 S

21、UV 值6.0，其可能为恶性的程度是良性的 15 倍；若结节SUV 值1.5，则一般为良性9。其次可能由于恶性组织葡萄糖6磷酸活性低于良性组织，而导致炎症细胞和肿瘤细胞在 FDG 摄取时间上存在差异。已经证明采取延迟扫描、双期扫描可以更好的区别良恶性17。虽然延迟扫描使扫描过程延长达 1415 分钟，但却大大提到了 SUV 值在 2.5 附近的结节的诊断准确率17。第三，结节直径的大小也影响结果的准确性。一般认为当结节直径2厘米，其良恶性估计的准确性即开始降低17。因为标准的 PET 扫描机的空间分辨率一般是57FNHM，由于扫描过程中病人的呼吸运动、散射效应、噪声、部分容积效应等原因致实际的

22、空间分辨率降低，因此经常低估了结节的实际摄取力，从而判断良恶性出错。尤其对于直径1.5厘米的结节，其大小为 2 倍的标准最小空间分辨率，因为部分容积效应的影响，经常出现假阴性结果。第四，高血糖症将导致恶性结节的 FDG 摄取率降低，造成假阴性。可能的原因是高浓度的血清葡萄糖竞争抑制组织对 FDG 的摄取，尤其在急速发作的高血糖症患者，其竞争抑制的效果更明显。而对于血糖平稳升高的患者影响较小20。因此面对诸多问题还需要进一步的研究以提高FDG-PET 诊断的准确性。通过阳（阴）性预测值的结果分析，显示出 FDG-PET 检查的优势。本研究得出的阳性预测值为 90，说明有 10的良性结节被误诊，若

23、所有阳性结节均做手术切除，则仅有 10的误切率，与上述提到 40-60的误切率相比明显减少。汇总的阴性预测值为 85，可能漏诊的恶性病灶为 15，对于此类暂时认为“良性”的病人，临床医师通常会推荐病人做进一步的组织学检查，一般有 75的病人后续检查中发现结节为恶性6。因此 FDG-PET 检查有一定的实用价值。面对 FDG-PET 诊断孤立肺结节的优势和缺陷,如何正确评价其使用价值,就涉及到成本效果分析。当前影响 PET 广泛使用的主要问题还是检查费用过高。但根据 L.Aaaaber 等人的研究表明,当结节恶性度为 54%时,应用 CT 诊断孤立肺结节的每例病人的增量成本效果比是 16，847

24、.22 美元,其诊断准确率仅 82%,而 FDG-PET 为 12，300 美元,诊断准确率是 95%21,故认为做 FDG-PET 检查是值得的。但实际应用时需考虑到该人群结节的恶性程度和开胸手术的危险性。对于低恶度低手术危险者,适真诚为您提供优质参考资料，若有不当之处，请指正。8 / 8宜手术切除。对于高危人群,采取 PET 诊断试验是可取的22。但我国在广泛应用此项检查之前，首先必须开展关于针对我国的 FDG-PET 诊断孤立肺结节的卫生经济学评价。本次研究入选文献中包括由同一中心不同年份发表的文献 3 篇2、8、11，及二次检索参考文献得到纳入文献 3 篇2、4、8。这其中难免存在偏倚的问题，即指在资料收集、分析、解释、发表和综述时任何可能导致结论系统地