丁香苦苷亲水凝胶骨架片的研制及其释药影响因素的研究

1、丁香苦苷亲水凝胶骨架片的研制及其释药影响因素的研究                 作者：李桂英，李永吉，刘磊，曹晟瑞，臧玲玲【摘要】目的制备丁香苦苷亲水凝胶骨架片，并对其释药影响因素进行了研究。方法采用羟丙甲基纤维素 HPMC 为骨架材料，以湿法制粒压片法制备丁香苦苷亲水凝胶骨架片。根据 中国 药典 2005年版所载的溶出度测定方法测定其释放度 。结果丁香苦苷缓释片释药行为符合Higuchi方程。HPMC在片剂中的含量升高或粒度减小，释药速度变

2、慢。MCC、乳糖的加入（每片HPMC的含量不变）均加快丁香苦苷释药速率，且加入量不同其释药速率间具有显着差异。片剂大小、制粒方法对丁香苦苷释药速率均有影响。结论HPMC的型号、HPMC的用量、 填充剂及压力的调节和控制等为影响丁香苦苷亲水凝胶骨架片释放速度的主要因素。 【关键词】   丁香苦苷； 羟丙基甲基纤维素； 亲水凝胶骨架片； 释放度Abstract：ObjectiveTo make Singopicroside hydrophilic gel matrix tablets and to examine the factors affecting thr dissolution

3、 rates. MethodsWith HPMC as the matrix,the Singopicroside hydrophilic matrix tablets were prepared by a wet granulation compression method. According to the “Chinese Pharmacopoa” contained in the 2005 edition of the dissolution test method was used to determine its release. ResultsThe Syinggopicrosi

4、de hydrophilic matix tablets conformed to Higuchi equation. The dissolution rates became slow with the increase of HPMC content or the decrease of HPMC particle size.Hydrophilic additives of starch,MCC,lactose,could accelerate the Singopicroside release from the tablets and the changes of their amou

5、nt in this test range significantly affected the drug release.ConclusionSyingopicroside hydrophilic matix tablets conformed to Higuchi equation,and its release rate can be affed by many factors,such as HPMC models, HPMC the amount,bulking agent,and the pressure regulation and control.Key words： Syin

6、ggopicyosde；  Hydroypropylmenthylmethylcellulose；   Hydrophilic matrix tablets；  Dissolution rates丁香叶Folium syingae Oblate是木犀科丁香属植物紫丁香的干燥叶，是一种很有研究价值的药物。其在 治疗 结肠炎、痢疾、上呼吸道感染等疾病方面具有显着功效，以其为原料生产的炎立消胶囊、片剂（收载于中华人民 共和国卫生部颁药品质量标准）治疗痢疾、慢性咽炎疗效确切。但片剂、胶囊剂需每天口服34次，服药次数多，易漏服，而且体内血药浓度不稳。为此对其缓、控

7、释制剂的研究受到重视。丁香苦苷是丁香叶的主要有效成分，本课题经过多年研究，并经过药理试验证明丁香苦苷是发挥广谱抗菌、消炎、抗病毒，治疗结肠炎、痢疾、上呼吸道感染等疾病的药效物质，并且丁香苦苷分子量适中，水溶性好，性质稳定，体内半衰期短（隋晓璠 .丁香叶中丁香苦苷的药物动力学的初步研究，黑龙江中医药大学优秀硕士 论文 集，2005）,使缓控释制剂的研制具有可行性。对丁香苦苷缓释制剂的研究国内报道极少。我们以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为骨架材料，制备了丁香苦苷缓释片，并研究了以各种类型HPMC为材料的丁香苦苷骨架片释药速率的影响因素。 1  材料与仪器丁香苦苷（自制，纯度98%）；HP

8、MC K4M、HPMC K15M、HPM CK100M(药用，上海卡乐康公司惠赠)；乳糖200目(药用，广州市天润药业有限公司)；MCC（药用，浙江中维药业有限公司）；硬脂酸镁（药用，浙江中维药业有限公司）；PVPK 30（药用，进口）；淀粉（沈阳市南塔淀粉厂）；甲醇（色谱醇、Dikama)。ZP170型旋转式压片机（上海天池制药合作公司）；RC-8DS溶出度测试仪（天津光学仪器厂）；MP2000 电子 天平（上海第二天平仪器厂）；78X-2型片剂四用测定仪（上海黄海仪器厂）；DZF-6090型真空干燥箱（上海恒 科学 仪器厂有限公司）；美国Waters公司高效液相色谱仪系统（2996Phot

9、odiode Array Detector,2695 Separations Module,Empower色谱站）；DGX-9143B-1型电热鼓风干燥箱（上海褔玛试验设备有限公司）；液相色谱柱Diamonsil(R)钻石C18 250×4.6  m,5  m；标准筛（浙江省上虞县纱筛厂）。 2  方法 2.1  丁香苦苷缓释骨架片的制备取丁香苦苷（过80目）与HPMC(120目)、适量乳糖、MCC、淀粉（药用）、硬脂酸镁，充分混匀后加入5%PVP(K30)95%乙醇适量制软材，过20目筛制粒，60干燥1h后，过24目筛整粒，加入相当于干颗粒总

10、重1.0%的硬脂酸镁，混匀，压片。平均片重300 mg，压片压力48kg·cm-2。2.2  释放度的测定按中国药典 2005版 附录释放度测定第1法转篮法，以900 ml脱气蒸馏水为溶出介质，转速100 r·min，温度 (37±0. 5 ), 自投药开始计时，分别于2，4，6，8 ，10，12 h取液 5 ml,及时补充同温同体积的新鲜介质,并立即用微孔滤膜滤过。弃去初滤液 ,取续滤液直接进高效液相，按色谱条件（甲醇水=4555）进行分析，在221 nm处测定峰面积Y，按回归方程Y=9.66×103+1.25×106X（r=0.9

11、99 9，丁香苦苷浓度在0.240.96 g之间呈良好线性关系）， 计算 每片在不同时间的累积释放百分率。每批片剂测定6片。片剂中辅料在221 nm处均无吸收，不干扰释放度的测定。 3  结果影响亲水凝胶骨架片释药的因素有以下几个方面3.1  骨架材料的影响1         3.2  填充剂的影响3.3  制备工艺的影响丁香苦苷粉末的流动性较差，需要通过制粒来加以改善，对同一处方分别采用湿法制粒和干法制粒压片来制备缓释片，测定累积释放百分率。见图6。 4  讨论本

12、文研究了丁香苦苷亲水凝胶骨架片的制备及影响释放度的因素。由以上实验可知，骨架材料HPMC的用量是影响丁香苦苷释放的最主要因素，由图1可见，随着片剂中HPMC的用量增加，药物的释放速度变慢。这是由于骨架片中HPMC用量增加，可增加片剂表面的亲水能力，水化速率加快，可在片剂表面迅速形成一个连续的凝胶层，且随着凝胶层的增厚，凝胶强度增大，药物的扩散速率减慢。HPMC的黏度和粒度对药物释放影响不显着，由图2可见HPMC K4M，HPMC K15M，HPMC K100M释放曲线十分接近，可见，HPMC K系列黏度差异对水溶性药物影响很小，这与有关 文献 2报道一致。由图6可见，制粒方法对药物的释放有一定的影响。压力对药物释放的影响考察发现3种不同的压力下制的缓释片的释药速率无明显差异。虽然压力的改变会影响骨架片的密度，但未水化的骨架空隙只决定于高分子材料的分子量、粘度、结构及亲水溶胀程度等，与最初的空隙大小无关，因此，压力对于水溶性药物以扩散为主导的释放过程影响很小。乳糖和MCC的用量对丁香苦苷的释放均有影响，这是可能由于水