深入开展再生障碍性贫血的基础及临床研究

1、深入开展再生障碍性贫血的基础及临床研究 自1888年Paul首次报道再生障碍性贫血(再障)以来,人们经过100余年探索,已逐步加深了对该病的认识。在病因学上,除遗传素质外，放射线、苯类化合物、某些药物、病毒等已在个案、病例对照研究或动物实验证明了与再障发病密切相关。在发病机制上，继80年代以前的“种子、虫子、土壤”学说之后，近年人们日益重视造血调控失常在再障发病中所起的作用。诊断上，60年代初我国学者就提出了急、慢性再障的分型标准；70年代，Camitta提出重型再障(SAA)标准；近年人们又从SAA中分出极重型SAA(VSAA)；随着阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)及骨髓增生异常综合征(M

2、DS)诊断技术的提高，再障的排除诊断愈加完善。治疗上，雄激素改善了慢性再障(CAA)的预后，抗胸腺细胞球蛋白/抗淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)和环孢霉素A(CsA)的临床应用为SAA患者带来了“福音”，骨髓移植增加了根治再障的希望，造血生长因子的使用使再障治疗“锦上添花”。另外，美国、英国、以色列、泰国及我国学者在近十余年内分别报道了再障的人群发病率。虽然对再障的研究取得了上述进展，但如Freedman所言,再障至今仍是临床医生倍感棘手的难题，其确切病因及发病机制尚未明了,排除诊断试验在基层医院尚难普及,VSAA仍有较高的病死率。因此，继续深入开展再障的基础及临床研究是血液学工作者的一项重任

3、。再障的基础研究主要是探索病因及病理机制。由于再障是一类骨髓造血功能过度抑制性疾病，其造血负调控因素在量和功能上都高于正常人，故研究其成因和机制不仅在理论上可丰富造血调控学说，而且在实践上既能直接指导再障的诊断、治疗，又可为阻抑甚至根除造血功能过度亢进性疾病提供启示。我国学者已报道过大剂量放射性核素及长期X线接触可引起再障、照射后输注T淋巴细胞可建立小鼠再障模型、马利兰可诱发小鼠再障、肝炎与再障相关等。在临床上多数再障患者是找不到诱因的，即使有可疑诱因，但人群中接触此诱因者也并非皆患再障。因此对再障的病因研究应尽量寻找与多数“原发性”再障相关的危险因素，再进一步通过动物实验或(和)人群干预实验

4、证实之，后两类实验是目前尚罕见报道且急需开展的。再障的病理机制研究，多年来热点一直在造血干细胞、微环境及免疫系统上。过去对再障患者干细胞的认识多是基于比较再障患者与正常人骨髓单个核细胞(BMMNC)的培养，由于再障患者与正常人BMMNC的成分差距太大(前者含淋巴细胞多)，故可影响对再障造血干、祖细胞缺陷的判断。近年，Young及Marsh已开始检测再障患者的CD34+细胞，这是认识再障造血干、祖细胞较为直接的方法，应该在国内开展，而且既要研究再障CD34+细胞的体外增殖分化能力及对不同造血因子的反应，还要研究其生化成分、抗原乃至某些基因的表达，以真正确定再障的造血干、祖细胞究竟有无质的缺陷、缺

5、陷在何处,如何调节其正常生长。造血微环境与免疫系统异常已在部分再障患者测及，特别是免疫系统异常，过去一直未明辨其与再障的关系是“因”抑或是“果”，但从输注T淋巴细胞给照射后的小鼠可使其骨髓持久衰竭及用ATG/ALG或CsA后再障患者的衰竭骨髓可重建等事实看，T淋巴细胞(尤其是T8细胞）功能亢进应该是导致再障造血功能衰竭的“因”，但该“因”又是被什么引起,该“因”通过什么环节抑制造血以及该“因”是否同时抑制造血并损伤造血微环境等问题尚有待进一步研究。另外，再障患者T8细胞功能亢进，白细胞介素2(IL-2)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、肿瘤生长因子(TGF-)等造血负调控因子水平升高

6、，这些异常不仅抑制造血而且也均是机体抵抗病毒感染的防御“手段”，因此，再障是否为已知或未知病毒感染所致，应予以重视。当然，随着对不同病毒认识的加深及检测手段的提高，此方面会有新的发现。再障的临床研究主要集中在诊断和治疗上。诊断再障，目前最主要的问题是做好除外诊断。国内外学者发现，30%左右的“再障”患者在初诊时就有PNH细胞，10%20%MDS患者骨髓呈低增生状态，某些自身免疫性疾病以骨髓造血功能受抑为首发表现，严重的营养(叶酸、Vit B12、铁等)缺乏可表现为骨髓衰竭。因此，对血象、骨髓象符合再障表现的患者必须做好上述疾病的除外检查，绝不可以想当然地去繁就简。对青少年再障患者应该注意Fan

7、coni贫血，注意家族史及染色体检查，莫把遗传性干细胞质缺陷型再障当作干细胞量缺陷型再障去处理。区分再障型别，必须严格坚持多部位骨穿的原则，单靠1次1个部位的髂骨骨穿诊断SAA是易误诊的。对有明确诱因(如感染、药物等)的造血功能衰竭患者，务须注意排除急性造血功能停滞(支持治疗得当，多在1个月左右自然恢复)。再障的治疗，目前主要依据患者是否有合适的干细胞供体，是否有足够经费进而依“序”选择干细胞移植、免疫抑制剂加促造血剂、单用免疫抑制或促造血剂等。从理论上看，这种选择治疗的方法并不理想，因为其依据的不尽是患者的病情，有些是患者疾病以外的无关因素。长远地看，应该依据患者的病理机制分型选择不同治疗方案，如干细胞质缺陷型再障(如Fanconi贫血)应予以干细胞移植，免疫异常型再障应予以免疫调节，造血正调控因子不足者应予以造血生长因子，当然将来若能发现明确的再障病因，则应先去除之。即使目前选择治疗的方法也依然有许多值得仔细推敲的环节，干细胞移植无须赘述，免疫抑制剂的种类、剂量、疗程、组合，造血生长因子与免疫抑制剂的合理配伍等都应该继续做严格的临床对照研究，以探索合理用药方案。另外，群体地看，由于再障危害大、花费高，应该象重视肿瘤性疾病一样，在我国建立再障登记体系，以及时了解其发病情况，制定群防对策。总之，再障作为一种造血负调控亢进“模型”，作