从1例韦格纳肉芽肿谈中西医结合治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎的体会

1、从1例韦格纳肉芽肿谈中西医结合治疗抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎的体会         11-05-11 08:54:00     作者：盛梅笑 易岚 王永业    编辑：studa20【关键词】  韦格纳肉芽肿抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎中西医结合疗法韦格纳肉芽肿(Wegeners Granulomatosis,WG)是以毛细血管、微小动静脉受累为主的全身性坏死性肉芽肿性血管炎,其中上呼吸道、肺和肾脏为主要病变器官

2、,90%的患者血清中针对蛋白酶3(PR3)的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)呈阳性结果,属于自身免疫性疾病。未经治疗的WG患者预后很差,而早期诊断、力争在肾功能损害之前给予积极治疗,可使本病预后明显改善。兹就1例WG患者的诊治经过,谈谈中西医结合治疗ANCA相关性小血管炎的临床体会。1  典型病例1.1  病史患者,男,70岁,因“发热、咳嗽2周,肉眼血尿10天”于2006年8月19日入院,住院号243819。患者入院前2周受凉后出现发热,体温39.0 ,伴咳嗽、咯痰带血丝,至本院急诊查血常规示：WBC 10.6×109/L,N 71.9%,拟诊“肺部感染”,予“

3、丽扶欣”等治疗,但身热不退。10 d前又见尿色发红,并感到全身大关节酸痛。血常规示：WBC 11.8×109/L,N 91.9%。曾先后用“维路得”、“氨曲南”等抗生素及中药治疗,体温正常,仍咳嗽痰中带血,且左睾丸疼痛不适。查尿常规：蛋白(PRO)+,隐血(BLD)+,RBC 236/L。肾功能：尿素氮(BUN)10.6 mmol/L,肌酐(SCr)194.0 mol/L。肾脏B超示：双肾实质性损害。左肾(LK)12.9 cm×6.0 cm×5.8 cm,右肾(RK)12.5 cm×5.5 cm×5.0 cm。胸部CT示：两肺局限性毛玻璃样改变

4、。入院时,患者精神萎顿,咳嗽时作,咯痰带血,双肩、肘、膝、踝关节酸痛,左睾丸隐痛,鼻塞,尿如洗肉水样,尿量正常,双下肢轻度浮肿,食欲减退,病程中无皮疹、脱发及口腔溃疡,无腹泻及黑便,无明显尿频、尿急、尿痛等。患者2006年3月无明显诱因曾出现一过性肉眼血尿,未引起重视；同年7月份因左耳胀闷疼痛、听力下降,被诊断为“中耳炎”,经治疗症状有所改善；又因鼻塞,查鼻内窥镜示左鼻黏膜糜烂,未作活检,患者此次发病以来体重下降5 kg。1.2  体格检查T 36.6 ,P 78次/min,R 19次/min,BP 160/100 mm Hg。神清,精神萎靡,贫血貌,全身皮肤、黏膜未见皮疹及出血点,

5、浅表淋巴结不肿大,眼睑浮肿,右眼结膜充血,鼻腔及外耳道未见分泌物流出,咽无充血,双肺呼吸音清晰,未闻及干湿性罗音,心率78次/min,律齐,心脏各瓣膜区未闻及病理性杂音,腹平软,肝脾肋下未及,腹水征(-),双肾区叩击痛(-),四肢关节无红肿及畸形,双下肢轻度可凹陷性水肿。舌质偏红,苔黄腻,脉弦数。1.3  理化检查血常规：RBC 3.1×1012/L,血色素(Hb) 92.80 g/L,WBC 15.60×109/L,N 91.9%,血小板(PLT) 383.3×109/L；尿沉渣：PRO+,BLD+,RBC 397/L。尿布氏显微镜：RBC 80万/m

6、L,混合型。24 h尿蛋白定量1.1 g。尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)>4000 g/L。肾功能：BUN 10.6 mmol/L,SCr 194.0 mol/L。肝功能：白蛋白(ALB) 22.7 g/L,球蛋白(GLB) 31.6 g/L、谷草转氨酶(AST) 16 U/L,谷丙转氨酶(ALT) 20 U/L。凝血功能正常。血清学检查：血沉(ESR) 100 mm/h,C反应蛋白(CRP) 120 mg/L、抗核抗体(ANA)谱(-)。ANCA：抗PR3抗体(+)。痰培养：金黄色葡萄球菌。胸部CT示：两肺点状影,性质待定；两肺局限性毛玻璃样改变,原因待定；两侧少量胸腔积液。

7、1.4  诊治经过患者入院后即根据痰培养结果给予抗感染以及利尿、降压、保肾等对症治疗。但患者尿血持续,肾功能进行性减退。入院后肾功能结果见表1。表1  患者入院后肾功能指标变化情况（略）患者肾活检病理报告示：12个肾小球,肾小球细胞数约80100个,系膜基质增生,系膜细胞24/区,大部分肾小球(>50%)肾小囊壁断裂,与周围组织界限不清,伴大量炎性细胞浸润,毛细血管袢节段性纤维素样坏死,肾小管上皮细胞颗粒样及空泡变性,间质弥漫单核、淋巴细胞及中性粒细胞浸润,灶性集聚,伴血管壁纤维素样坏死,特殊染色PAM未见双轨及钉突,Masson未见免疫复合物沉积,免疫荧光阴性,诊断

8、：韦格纳肉芽肿。8月24日开始予甲泼尼龙500 mg连续3 d静滴,续予泼尼松60 mg,1次/d,口服；同时予吗替麦考酚酯(MMF)0.5 g, 3次/d,口服。激素服用2周后开始减量,至第3周减至40 mg,1次/d。6周后按每3周5 mg进行撤减,减至10 mg,1次/d,维持。治疗中患者出现血糖增高,嘱控制饮食,并予阿卡波糖50 mg, 3次/d,口服后血糖控制良好。肺部感染经抗生素治疗,并配合静滴免疫球蛋白后复查痰菌转阴,复查胸片未见实质性改变。继续控制血压,纠正低蛋白血症,纠正贫血,维持水、电解质、酸碱平衡等。中医辨证给予清肺化痰、渗利和络；清热利湿、活血解毒；运脾化湿、和络泄浊；

9、益肾健脾、化湿和络等方药后,患者临床症状明显改善。1个月后查血常规示：RBC 2.60×1012/L,Hb 75.10 g/L,WBC 5.44×109/L,N 75.1%,PLT 149.6×109/L。肾功能：BUN 22.8 mmol/L,SCr 337.7 mol/L；ESR 31 mm/h, CRP 8.57 mg/L。尿布氏显微镜：RBC 29.8万/mL。24 h尿蛋白定量4.86 g。BP 130/90 mm Hg。3个月后查肾功能示：BUN 18 mmol/L, SCr 172.1 mol/L。Hb 112.7 g/L,ALB 31.7 g/L,

10、ESR 17 mm/h,CRP 1 mg/L。尿布氏显微镜：RBC 3.2万/mL。24 h尿蛋白定量0.53 g。尿NAG酶 120 g/L。ANCA：抗PR3抗体(-)。出院后门诊继续服药维持,随访1年,患者病情稳定。     11-05-11 08:54:00     作者：盛梅笑 易岚 王永业    编辑：studa202  讨论WG好发于中老年人,早期病变常局限于某一器官或系统,临床表现复杂多样,特异性较差,易与多种疾病相混淆,从而导致漏诊与误诊。典型的W

11、G“三联征”包括上呼吸道、肺及肾脏病变。通常以上呼吸道黏膜的局限性肉芽肿性炎症开始,发展至肺的坏死性肉芽肿性血管炎和肾小球肾炎。轻型病例可不累及肾脏,或仅有肾脏形态学的改变而缺乏临床症状,或由于病程迁延数年而忽视了肾与其它系统症状的联系。一旦病变累及肾脏,则预后不良,因此,提高对本病的认识,做到早期诊断非常重要。一般临床上怀疑本病的线索有：中、老年肾炎综合征、肾功能进行性减退、肺出血,伴发热、关节肌肉痛、体重下降者；肺部炎症或咯血,胸片表现为片状影、或结节影、或空洞,经抗生素积极治疗无效者；肺部病变伴耳鼻病变者；不明原因的视力减退、听力下降甚至耳聋的患者；与出血及肾功能下降不平行的贫血患者1。

12、凡遇上述情况应高度警惕,如同时具备血清p-ANCA阳性,抗PR3抗体阳性,结合病理符合坏死性血管炎表现,即可诊断。本例患者曾因耳痛、听力下降、鼻塞等症状而就诊,而后出现发热、咳痰带血、尿血等症状,直至入院时发现肾功能迅速恶化,其间尚有关节酸痛、睾丸痛、体重下降、结膜炎等不易察觉的症状表现,但只要认真询问病史,分析病情,及时送检血清ANCA,并进行肾活检,诊断并不困难。本病治疗分诱导缓解、维持缓解及防止复发3个阶段。糖皮质激素联合环磷酰胺是WG诱导缓解阶段治疗的经典方案,经治疗,病死率可由过去的2年内90%以上降至20%以下2。重症病例可采用甲泼尼龙静脉冲击治疗及血浆置换等。近年来,随着新型免疫

13、抑制剂应用于临床,使本病的缓解率得到进一步提高。MMF是一种高选择性的抑制T、B淋巴细胞增殖的免疫抑制剂。研究表明,MMF在抑制免疫、抑制炎症反应的同时可以抑制内皮细胞增生,抑制内皮细胞产生黏附因子和炎症介质,抑制内皮细胞血管生成3-4,故对血管炎性病变具有较好的治疗作用。以往多推荐将MMF用于WG病情缓解后的维持治疗中,用于诱导缓解治疗的文献报道不多。本例患者在诱导治疗阶段给予激素及MMF治疗,疗效满意,患者尿检及肾功能显著改善。治疗中患者虽然存在肺部感染、糖代谢紊乱等问题,但通过积极抗感染、静滴免疫球蛋白、控制饮食、阿卡波糖口服等处理,同时配合中药汤剂治疗,使患者平稳渡过大剂量激素和免疫抑

14、制剂的治疗阶段,由免疫抑制药物治疗带来的不良反应得到了良好控制。根据临床表现,本病可归属中医“咳嗽”、“尿血”、“水肿”范畴。由邪毒犯肺,下传于肾,湿热蕴结,瘀阻肾络所致。肺失宣肃、肺络失宁则咳嗽、咯痰带血；湿热瘀滞于肾,肾络受损,血从下溢,则尿血；肺失通调之职,肾之气化功能障碍,水液内潴,泛溢肌肤,则水肿。病位在肺、肾两脏,涉及脾、肝、心。病变初期以热、毒、湿、瘀为主,药用黄芩、鱼腥草、桑白皮、白花蛇舌草、藤梨根清热解毒；石韦、泽泻、白茅根、茯苓皮、玉米须渗利水湿；藿香、佩兰、法半夏、枳实、六月雪、土茯苓理气化湿泄浊；桃仁、丹参、赤芍、莪术、牛膝、制大黄活血化瘀泄浊。后期正气渐虚,故酌加黄芪

15、、太子参、白术、续断、桑寄生等健脾益肾之品。笔者认为,中西医结合治疗WG可以提高临床疗效,减轻西药的不良反应,在西药撤减阶段有利于稳定病情,防止复发。由于大剂量激素的使用,患者常表现出气机郁滞、湿热蕴阻中焦之证候,而见脘痞胀闷、肢体困重、舌苔厚腻,这时中药应以疏滞化湿泄浊为治则,选方越鞠丸合黄连温胆汤加减。随着激素的撤减及长期使用免疫抑制剂,逐渐表现为正气受损的证候,见乏力、舌质淡,则应酌入扶正药物。由于“湿热”、“瘀血”病理贯穿于病程的始终,故在辨证的基础上结合辨病清利和络之法也应贯穿始终,初期则以清解热毒为重点。总之,WG在我国并非罕见,应引起临床医生的高度重视,尤其应注意将患者全身多器官损害的表现联系起来,从一元论的角度去寻找病因,进行相关检查。中西医结合对提高疗效、减轻西药的不良反应、稳定病情具有较好的作用,值得探索。【参考文献】  1 于 峰,赵明辉.小血管炎的诊断与治疗J.山东医药,2003,43(22)：56.2 Stcin J,Sridharan ST,Eliachar J