上海交通大学遗传学课件

1、上海交通大学遗传学Mitochondrial genic disorders上海交通大学遗传学定义：突变基因在线粒体定义：突变基因在线粒体DNADNA上，上，其传递和表达完全不同于由核其传递和表达完全不同于由核基因突变引起的遗传病，而成基因突变引起的遗传病，而成为一组独特的遗传病。为一组独特的遗传病。上海交通大学遗传学一一、线粒体线粒体和氧化磷酸化和氧化磷酸化二、二、线粒体遗传学线粒体遗传学三、三、线粒体基因病线粒体基因病四、核基因突变所致的线粒体基因病四、核基因突变所致的线粒体基因病上海交通大学遗传学 线粒体线粒体DNA 的特征的特征1 1、线粒体的形态和功能、线粒体的形态和功能（1 1）形

2、态：）形态：线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大线粒体是光镜下可以看到的一种体积较大的细胞器，呈粗的细胞器，呈粗线线状或颗状或颗粒粒状。状。（2 2）功能：）功能：线粒体是细胞能量储存和供给的场所。线粒体是细胞能量储存和供给的场所。细胞的细胞的“发电厂发电厂”。上海交通大学遗传学2、线粒体、线粒体DNA(mtDNA)遗传结构遗传结构位于细胞质内，被称为第位于细胞质内，被称为第25号染色体，号染色体，M染色体，线粒体染色体。染色体，线粒体染色体。含有含有16,569个碱基对的闭环双链个碱基对的闭环双链DNA分分子。编码子。编码37种基因：种基因：13种肽链亚单位种肽链亚单位的编码顺序，与氧化磷酸

3、化呼吸链有的编码顺序，与氧化磷酸化呼吸链有关；还编码与线粒体蛋白质合成有关关；还编码与线粒体蛋白质合成有关的的22种种tRNA编码顺序和编码顺序和2种种rRNA编码编码顺序。顺序。上海交通大学遗传学线粒体线粒体DNA的结构的结构线粒体基因组有线粒体基因组有1，6569个个bp，编码编码37个基因个基因0 0101020203030404050506060707080809090第一季度第一季度第二季度第二季度第三季度第三季度第四季度第四季度东部东部西部西部北部北部上海交通大学遗传学3、 nDNA和和mtDNA的比较的比较 核核 DNAmt DNA存存在在部部位位细细胞胞核核细细胞胞质质形形态态

4、双双螺螺旋旋闭闭环环双双链链碱碱基基数数(bp)3.1 x 10916 569编编码码基基因因数数3-3.5 万万个个37 个个基基因因拷拷贝贝数数单单拷拷贝贝成成千千上上万万间间隔隔顺顺序序有有无无突突变变频频率率低低高高（自自身身无无修修复复机机制制）上海交通大学遗传学一、线粒体和氧化磷酸化复合物 蛋白质种类 mtDNA直接合成的蛋白质 I 41 ND1,ND2,ND3,ND4,ND5,ND6 II 4 III 11 Cytb IV 13 CoxI, CoxII, CoxIII V 12 A6, A8 上海交通大学遗传学一、线粒体和氧化磷酸化mtDNA13蛋白质 氧化磷酸化(OXPHOS)

5、核DNA 70蛋白质 线粒体基因复制、转录、翻译+1000多种线粒体蛋白质促进各种化合物跨线粒体膜转运 促进脂肪酸和丙酮酸代谢=线粒体自身基因和细胞核基因组交互作用的亚细胞器上海交通大学遗传学二、线粒体基因病遗传特点二、线粒体基因病遗传特点1、母系遗传、母系遗传(matrilinear inheritance)卵子与精子细胞核的结合是对等的，卵子与精子细胞核的结合是对等的，但细胞质的结合是远远不对等的。但细胞质的结合是远远不对等的。在绝大多数情况下，突变的线粒体在绝大多数情况下，突变的线粒体DNA通过母亲卵子细胞质的线粒体通过母亲卵子细胞质的线粒体传给子代，通过父亲传递的极为罕传给子代，通过父

6、亲传递的极为罕见。见。上海交通大学遗传学线粒体基因病系谱线粒体基因病系谱上海交通大学遗传学遗传瓶颈(genetic bottle neck)随着卵母细胞的成熟，线粒体数量呈急剧下降，由10万个减至不足100个的现象称之为“遗传瓶颈”。其生物学意义可能在于最大限度地降低携有突变基因的线粒体传递给子代的可能性。上海交通大学遗传学2、数量概念、数量概念一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体一个细胞的细胞质中可有几千个线粒体DNA（mtDNA)分子。分子。如果在某个特定位点上所有这几个如果在某个特定位点上所有这几个mtDNA分子都为同一基因，此细胞可称之为分子都为同一基因，此细胞可称之为纯纯质质(homo

7、plasmy)。但如一个细胞的数千个但如一个细胞的数千个mtDNA分子在这个分子在这个位点上同时存在正常基因和突变基因，位点上同时存在正常基因和突变基因，这就成为这就成为杂质杂质(heteroplasmy) 上海交通大学遗传学（1）一般说，突变的）一般说，突变的mtDNA的数的数量超过一定限度时，会出现临床量超过一定限度时，会出现临床症状。（阈值）症状。（阈值）（2）突变）突变mtDNA所占比例似与临所占比例似与临床症状的表现程度相关。床症状的表现程度相关。上海交通大学遗传学上海交通大学遗传学三、线粒体基因病三、线粒体基因病（一）线粒体基因病的特点（一）线粒体基因病的特点1、母系遗传、母系遗传

8、2、症状表现程度、症状表现程度3、能量需求、能量需求4、多系统受累、多系统受累上海交通大学遗传学（二）线粒体基因病（二）线粒体基因病1、Leber遗传性视神经病遗传性视神经病(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)临床症状：通常在成年期发病（临床症状：通常在成年期发病（20-25岁）岁） （1）急性或亚急性眼球后神经炎）急性或亚急性眼球后神经炎 （2）急性发作后，视觉逐步衰退）急性发作后，视觉逐步衰退 （3）色觉障碍）色觉障碍 （4）其他神经异常，如智力障碍）其他神经异常，如智力障碍 上海交通大学遗传学基因突变：遗传异质性基因突变：遗传异质性涉及呼吸链复

9、合物涉及呼吸链复合物I NADH-普醌氧化还原酶普醌氧化还原酶第第1亚单位肽链的基因：亚单位肽链的基因： MTND1*LHON4160TC，约占，约占50-75%（亮（亮脯）脯） MTND1*LHON3460GA，约占，约占15-25%（丙（丙丝）丝） MTND1*LHON3394TC，约占，约占15-25%（酪（酪组）组）上海交通大学遗传学（二）线粒体基因病（二）线粒体基因病2、Kearns-Sayre综合征综合征(Kearns-Sayre syndrome)(眼肌麻痹、视网膜色素变性及心肌病综合征眼肌麻痹、视网膜色素变性及心肌病综合征)临床症状：进行性眼外肌麻痹临床症状：进行性眼外肌麻痹

10、视网膜色素层变性视网膜色素层变性 心脏传导阻滞心脏传导阻滞基因突变：基因突变：A8和和ND5间间4977bp缺失，造成缺失，造成 ND3,ND4L,CoxIII,A6和和5种种tRNA编码编码 区缺失区缺失上海交通大学遗传学3、肌阵挛性癫痫伴粗糙红纤维综合征、肌阵挛性癫痫伴粗糙红纤维综合征(myoclonus epilepsy with ragged-red fibers, MERRF)线粒体肌病、粗糙红纤维和乳酸酸中毒综合征：线粒体肌病、粗糙红纤维和乳酸酸中毒综合征：MERRFMELAS线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样线粒体脑肌病、乳酸酸中毒及卒中样 发作综合征发作综合征(mitochond

11、rial encephalo- myopathy, lactic acidosis,and stroke-like episodes,MELAS)KSS上海交通大学遗传学临床症状：临床症状： （1）粗糙红纤维）粗糙红纤维 （2）虚弱）虚弱 （3）乳酸酸中毒）乳酸酸中毒 （4）感觉神经性听觉丧失）感觉神经性听觉丧失 （5）痴呆）痴呆 （6）反复发生卒中样发作，头痛、呕吐）反复发生卒中样发作，头痛、呕吐上海交通大学遗传学MERRF:肌阵挛肌阵挛MELAS：反复卒中样发作，轻偏瘫、偏盲：反复卒中样发作，轻偏瘫、偏盲或皮质性盲伴有头痛、呕吐或皮质性盲伴有头痛、呕吐KSS：进行性眼外肌麻痹、：进行性眼外肌麻痹、 视网膜色素层视网膜色素层 变性、变性、 心脏传导阻滞心脏传导阻滞上海交通大学遗传学基因突变：遗传异质性基因突变：遗传异质性线粒体线粒体tRNALys基因突变：基因突变：MTTK *MERRF 8344 A GMTTK *MERRF 8356 T C线粒体线粒体tRNALeu基因突变：基因突变：MTTL1