人类免疫缺陷病毒感染的肾脏病理

1、    人类免疫缺陷病毒感染的肾脏病理        关键词免疫缺陷病毒感染肾脏病理 人类免疫缺陷病毒感染造成的肾实质损害分为四组临床病理症侯群：伴水电解质紊乱的急性肾小管功能不全；由于感染、肾毒性药物、溶血性尿毒症综合征（hemolyticuremicsyndrome，HUS）、栓塞性血小板减少性紫癜（thromboticthrombocytopenicpurpura，TTP）或多脏器衰竭所致的肾功能衰竭；以蛋白尿、氮质血症为主要临床表现，FSGS（塌陷型）、系膜细胞增生、

2、小管-间质病变为主要病理改变，肾脏体积肿大的人类免疫缺陷病毒相关性肾病（humanimmunodeficiencyvirusassociatednephropathy，HIVAN）；与免疫异常相关的肾脏病变，包括IgA肾病、狼疮样综合征和HIV引起的免疫复合物性肾脏损害。所有这些肾脏实质性病变中，以HIVAN较被人们所重视，因为人们认为HIV病毒与HIVAN有直接关系1，2。本文主要温习HIV感染患者肾脏损害的临床病理改变特点。1HIV相关性肾病HIVAN最常见于黑人患者，黑人与白种人之间，临床表现及形态学改变均有不同。黑种人临床以肾病范围的蛋白尿（3.5g24h）为多，肾功能迅速恶化；而白种

3、人蛋白尿则往往3.5g24h，血清肌酐(SCr)多在176.8molL（2mgdl）左右。黑种人肾小球硬化常伴高血压、糖尿病、海洛因肾病和迅速进展的塌陷型FSGS。这种明显种族差异的原因不明24。HIVAN可出现在HIV感染的任何阶段，由于一些患者缺乏HIV感染的全身表现，因此肾活检对HIV感染的诊断有特别重要的价值25。1.1HIVAN的发生率由于地理分布、活检指征和病理诊断标准不一致，HIVAN的发生率也不相同。Bourgoignie1990年报告一组HIVAN患者，肾活检发现FSGS是最常见的组织学类型，占HIV感染者肾活检病例的83，哥伦比亚长老会医学中心对一组（136例）HIV感染患

4、者行肾活检证实，HIVAN的发生率为65（表1）6。目前一致认为取材方法直接影响HIV相关肾病的病理形态学诊断。D'Agati等5报告的尸检及肾活检肾脏病理形态的分布见表2、表3。表1136例HIV感染者肾活检形态学改变的发生率肾小球疾病（n127）小管-间质性疾病（n9）局灶性节段性硬化88间质性肾炎5膜增殖性肾炎13药物相关2微小病变6特发性3膜性肾病5急性肾小管坏死3狼疮样肾炎4恶性淋巴瘤1淀粉样变性4急性感染后肾炎2局灶节段坏死性肾炎1溶血性尿毒症综合征1IgA肾病1immunotactoidglomerulopathy1终末期肾病1   

5、0; 表2HIV感染者尸检肾脏病理形态（n30）临床诊断ATN（低血压脓毒血症）16HIVAN1无肾脏损害13肾脏病理诊断无形态学异常11急性肾小管坏死9感染相关巨细胞病毒4念珠菌属2隐球菌1肺孢子虫病1慢性间质性肾炎4Kaposi肉瘤1肾钙化13HIVAN1     表3HIV感染者肾活检病理形态（n34）间质性肾炎2药物性1特发性伴期膜性肾病1急性感染后肾炎2膜性狼疮性肾炎1微小病变2终末期肾病1HIVAN26     1.2组织学特点5，713一些作者已提出HIVAN的形态学改变是“一个独特的、小球、小管和间

6、质病变均兼而有之”的肾脏损害。在HIVAN患者中肾小球和小管-间质均受累。最具特征性的组织学改变为肾小球塌陷型硬化（它属于局灶性节段性肾小球硬化的一个亚型）。“塌陷”意指肾小球基膜向内收缩，致袢开放不良，毛细血管袢腔闭锁。典型塌陷型肾小球硬化的急性病变常呈球性分布（有的则呈节段性分布）。受累系膜和基质并不增生，毛细血管袢内也无增生细胞，缺乏透明变性。PAS或PASM染色时最易观察到肾小球基膜的病变。塌陷型肾小球硬化除基膜病变外，脏层上皮细胞病变最重要，如足突肥大、增生，肿大囊状改变的细胞核，呈有丝分裂表现，胞浆内较多蛋白吸收滴等等。有的患者由于脏层上皮细胞高度肥大增生，致尿囊腔“闭锁”，形成“

7、假性新月体”。与起源于壁层上皮细胞的真正的新月体相比，这些增生肥大的脏层上皮细胞不与包囊壁粘连，无纺锤形的细胞，细胞周无基质，足细胞肿胀增生活跃，核仁较大，偶见有丝分裂像或双核形成。在一些伴塌陷硬化的肾小球中，肾小球会收缩成一个小的园的脏层上皮细胞复盖的硬化球，尿囊腔呈囊性扩张，其中可见蛋白样的物质。与特发性FSGS相比，病变初期节段受累的毛细血管袢并无典型的透明变性，袢腔内也无泡沫细胞，以后肾小球则可出现较典型的瘢痕。急性期丝球体不与囊壁粘连。肾小球硬化的速度多与疾病发展速度及持续时间相关，晚期则袢与包囊粘连。将年龄、活检时蛋白尿与肾功能改变相匹配的HIVAN患者与海洛因肾病、特发性FSGS

8、患者的组织学改变比较发现，前者肾小球塌陷的比例较高（依次分别为51，16和10），足突肿胀明显，胞浆内蛋白滴也多，透明变性则较少见。同样，肾小管-间质性损害在HIVAN患者中也很明显，且病变程度常与小球病变不成比例，包括：小管上皮细胞变性和再生，上皮细胞扁平，刷状缘消失，核肿大核仁深染等等。许多近曲小管上皮细胞胞浆内见蛋白及脂滴，此外还存在不同程度的小管萎缩，间质纤维化，水肿和炎细胞浸润。小管囊样变（小管上皮细胞扁平、扩张，其直径至少为正常小管的3倍）在HIVAN患者中是十分常见的（表4）。尸检证实几乎所有的皮质及髓质小管均可见扩张，管腔内充满疏松、嗜伊红的，PAS强阳性的蛋白样滤过物。由于组

9、织处理过程中脱水或上皮细胞吸收，在福尔马林固定的标本，见小囊中巨大的管型周边呈扇贝形。免疫荧光检查，管型富白蛋白及免疫球蛋白，TH糖蛋白染色通常阴性。表4三种疾病小管病变的比较小管上皮细胞变性（）小管囊样变（）HIVAN10061海洛因肾病4623特发性FSGS3023     一些患者间质可见淋巴细胞、浆细胞和单核细胞浸润。大多数细胞为T淋巴细胞（CD4或CD8为主）。由于间质水肿、纤维化及炎细胞浸润，致使小管囊样改变，小囊腔中巨大的透明管型使肾脏体积增大，甚至终末期患者肾脏体积也不缩小（尸检证实HIVAN患者2侧肾重500g以上，正常仅为300350

10、g）。1.3免疫荧光5，714塌陷硬化的肾小球系膜区及周边袢IgM，C3和C1阳性，沿节段或球性硬化的肾小球分布。一些组织学正常的肾小球系膜区和血管袢也呈阳性。脏层上皮细胞胞浆内蛋白吸收滴为免疫球蛋白（特别是IgG和IgA）和白蛋白。近端小管上皮细胞胞浆内也可见蛋白吸收滴。1.4电镜5，714“管状包涵体”在HIVAN患者的诊断中具有特殊价值，它们常见于肾小球内皮细胞胞浆内、间质毛细血管和小动脉内皮细胞胞浆内，甚至间质浸润的淋巴细胞，白细胞胞浆内也可见管状包涵体。“管状包涵体”是由直径24nm互相吻合的管状结构组成，存在于扩张的滑面内质网中。它们的生化成分包括酸性糖蛋白和脂质。狼疮性肾炎患者中

11、也常见这种超微结构改变，称之为“粘病毒样颗粒”。80年代约90以上HIVAN患者肾组织中可见这种超微结构，为诊断提供了依据，然而，90年代以来，这种结构却相当少见。确切原因不明，有人提出可能与现代医学抗病毒治疗减少了病毒的复制有关。HIVAN患者肾活检标本中小管和间质细胞核小体检出率也增加，尤其是3型核小体在HIVAN患者中的检出率远远高于海洛因肾病和特发性FSGS患者。这种直径0.51.5m的核内结构在HIVAN中的确切意义不明。（直径0.51.5m的圆形的核内结构称核小体。根据核小体的复杂性，Bouleille将核小体分为5个基本类型，3型核小体的超微结构特点是同心园排列的基质含电子致密的

12、中心颗粒，中心颗粒较大，嗜锇性）此外，部分患者肾小管上皮细胞和间质细胞核染色质颗粒样变性。其它超微结构改变包括：塌陷肾小球的节段基膜皱折、收缩，上皮细胞足突融合、微绒毛化，脏层上皮细胞肥大增生，胞浆内大量电子致密的蛋白吸收滴等，一些毛细血管袢足突与疏松网状的基膜分离。少数HIVAN患者肾小球系膜区可见小的、灶性不规则分布的电子致密物，偶尔见于内皮下、上皮下或膜内。2其它肾小球病变5142.1膜增生性肾炎许多文献报告，在HIV和HCV共同感染的患者中，膜增生性肾炎（membranoproliferativeglomerulonephritis，MPGN）是最常见的免疫复合物介导的肾炎。这些患者多

13、有静脉滥用药物的病史，冷球蛋白检测阳性，常有低补体血症，93的患者存在肾病范围的蛋白尿，肾功能常迅速减退。近来Gallo等报告12例静脉滥用药合并HIV和HCV感染者，临床表现大量蛋白尿（平均7.48g24h），10例SCr升高（平均353.6molL），9例浮肿，11例存在镜下血尿，7例发生高血压。12例中8例有乙型肝炎病毒感染史（表面抗体或核心抗原阳性），5例冷球蛋白阳性，仅1例有皮肤紫癜证据。肾活检证实5例患MPGN，系膜增殖性肾小球肾炎5例，1例诊断为膜性肾病，1例为塌陷型肾小球病变伴免疫复合物沉积。2.2IgA肾病IgA肾病是HIV感染的黑人和白种人(特别是白种同性恋者)最常见的另一

14、种免疫复合物介导的肾炎。这些患者常有皮肤血管炎伴过敏性紫癜的证据，临床表现血尿（肉眼或镜下），不同程度的蛋白尿，病情隐匿，病程相对良性。2.3狼疮样肾炎已有报告，在HIV感染的儿童和成人中，可表现为类似狼疮性肾炎的免疫复合物介导的肾炎。系统性红斑狼疮和HIV感染有许多共同的临床特点，如体重减轻、虚弱、发热、贫血、白细胞减低、栓塞性血小板减少、皮疹、脱发、关节炎、肌痛、淋巴结病变和肾脏损害等。实验室检查也颇有相似之处，较多HIV感染患者，循环中免疫复合物阳性，存在多克隆丙种球蛋白血症和自家免疫现象（抗核抗体低滴度阳性，抗心磷脂抗体阳性）及低补体血症等。因此，仅根据临床表现和实验室检查鉴别二种疾病

15、确实存在一些困难。文献报告了一些HIV感染的儿童和成人，血清自身抗体阳性（ANA滴度高达1320），抗ds-DNA抗体阳性，低补体血症（C3及C4均降低），肾活检光镜表现为系膜增殖性肾炎伴系膜区免疫复合物沉积，膜性肾病，节段坏死性肾小球肾炎伴内皮下免疫复合物沉积（类似WHO分类型狼疮性肾炎）等，电镜检查证实肾小球系膜区、系膜旁区、内皮下、上皮下甚至小管基膜内均可见电子致密物。这些事实表明，HIV感染可使免疫机能失调，产生类似狼疮的自家免疫现象和临床病理表现。2.4溶血性尿毒症综合征美国和欧洲已有报告，HIV感染的黑人和白种人均可见肾脏HUS样病变，尤其是白种同性恋者，HUS更为多见。温习HIV

16、感染伴HUSTTP的18例患者，男性16例，女性2例，平均年龄32（2552）岁。最常见的危险因素是同性恋，约占50，其它危险因素包括，静脉滥用药同性恋为11，单纯静脉滥用药为17。这组患者绝大多数为晚期患者，其中期50，期17，期28，一般临床表现包括：发热75，神经系统症状39，腹痛28，栓塞性血小板减少（平均血小板计数16000），贫血（平均血球压积19）和微血管性溶血性贫血。肾脏受累的临床表现为血尿（90），蛋白尿（80）和肾功能不全（SCr从70.72424.32molL）。本组HIV感染患者发生HUS的诱因不明，很可能HIV感染使内皮细胞受损，致血栓形成，或推测巨核细胞HIV感染伴

17、血小板活化，引起一系列微血管病变。HIV感染所致的HUS预后极不相同，死亡率高达28，但50以上患者经血浆置换，输入新鲜冷冻血浆、皮质激素及抗血小板治疗后，病情可有改善。3小管-间质性疾病小管-间质性疾病在HIV感染患者中的检出率与检测方法密切相关。尸检最易证实存在小管间质性疾病。哥伦比亚长老会医学中心对30例AIDS患者行尸检发现，9例组织学改变为急性肾小管坏死，慢性间质性肾炎4例，肾脏感染8例（4例巨细胞病毒感染，2例念珠菌感染，1例隐球菌感染，1例肺孢子虫感染），1例肾脏Kaposi肉瘤，13例肾脏钙质沉积。相反，HIV感染行肾活检者，仅7的患者诊断为小管-间质性疾病，其中5例间质性肾炎

18、（2例药物相关，3例特发性），3例急性肾小管坏死，1例恶性淋巴瘤。急性肾小管坏死最常见的原因是脱水、脓毒血症、低血压、呼吸衰竭、肾毒性药物等。小管-间质性肾炎多与药物治疗有关。肾间质中浸润的白细胞绝大多数是CD8的淋巴细胞。如伴其它器官受累时，则疾病命名为“弥漫浸润性淋巴细胞综合征”（difuseinfiltrativelymphocytosissyndrome，DILS）。此时唾液腺、肺、肠、肝和肾脏中均可见大量CD8细胞浸润，循环中亦有大量CD8淋巴细胞，临床表现类似经典的干燥综合征伴干燥、腮腺肿大和淋巴细胞性间质性肺炎。肾脏病变为型肾小管性酸中毒，伴轻度蛋白尿和肾功能不全。4HIVAN的

19、诊断自1991年后，HIVAN引起的终末期肾衰以每年30的速度增长，已成为美国尤其是年龄2064岁黑人中最常见的死亡原因13。然而HIVAN的临床表现是什么?如何诊断?华盛顿地区曾总结了HIV感染儿童肾脏损害的临床表现（表5），Rao等也列举了HIV感染与肾脏疾病可能的联系（表6，7）7，尽管我国目前尚未正式报道HIVAN，但对这种疾病应该有一定的认识，因为早期诊断处理对患者的预后有极大的影响。表5儿童HIVAN典型的临床表现早期症状蛋白尿，管型尿，尿检见肾小管上皮细胞和“囊样变”水电解质紊乱，B超肾脏体积增大晚期症状大量蛋白尿，肾病综合征，SCr及BUN升高慢性肾功能不全，失盐流行病学非洲裔

20、的美国儿童发生率高，发病年龄15岁男女均见病程伴其它AIDS症状发作中重度蛋白尿平均13年进展到终末期肾衰进展到ESRD前死于AIDS的其它并发症     表6HIV感染者的肾脏病变HIV相关（特异性?）的肾小球病变局灶节段肾小球硬化IgA肾病免疫复合物相关的肾炎其它类型的肾小球疾病与HIV感染无关的肾脏病变海洛因肾病糖尿病肾病，多囊肾等梗阻性肾病接受肾脏替代治疗患者HIV感染持续性透析（腹膜透析和血液透析）获得性HIV感染患者（输血、静脉、滥用药与同性恋接触）肾移植受者发生HIV感染异体肾移植、输血、静脉滥用药与同性恋接触  

21、60;  表7HIV感染与肾脏疾病同时存在肾脏感染肾脏微脓肿（细菌感染引起）肾结核（典型、非典型的分支杆菌属）巨细胞病毒(其它病毒?)感染肾脏浸润性病变肾脏淋巴瘤Kaposi肉瘤淀粉样变性钙化肾上腺样瘤其它恶性肿瘤水电解质和酸碱紊乱低或高钠血症抗利尿激素分泌异常低或高钾血症型肾小管酸中毒（低肾素低醛固酮血症）代谢性酸中毒和碱中毒呼吸性酸中毒和碱中毒低镁血症低或高钙血症低或高磷血症低或高尿酸血症乳酸性酸中毒     小结本文主要温习了人类免疫缺陷病毒感染造成肾脏损害的主要分类和形态学特点。肾脏损害典型的组织学病变为塌陷型FSGS和系膜病变（共同命

22、名为HIVAN）。此外还包括各种免疫复合物介导的肾小球疾病（以丙型肝炎病毒相关的膜增殖性肾炎和IgA肾病最常见）、HUSTTP等。小管-间质性疾病包括急性肾小管坏死、间质性肾炎、弥漫浸润的淋巴细胞综合征（DILS）等。诊断HIVAN最有价值的超微结构改变是管状包涵体，核小体尤其是3型核小体也较多见。肾脏形态学改变的发生率与研究人群的种族、年龄、患者的病程以及获取组织的方法（肾活检或尸检）有密切关系。作者单位:南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所(南京，210002)参考文献1 Ray PE，Rakusan T，Loechelt BJ et al.Human immunodeficiency v

23、irus（HIV）-associated nephropathy in children from the Washington，D.C.area：12 years? experience.Semi Nephrol，1998，18（4）：3962 Rao TK，Friedman EA，Nicastri AD.The types of renal disease in the acquired immunodeficiency syndrome.N Eng1 J Med，1987，316：10623 Bourgoignie JJ.Renal complications of human immu

24、nodeficiency virus type I.Kidney Int，1990，37：15714 Humphreys MH.Human immunodeficiency virus-associated glomerulosclerosis.Kidney Int，1995，48：3115 D?Agati V，Suh JI，Carbone L et al.The pathology of HIV nephropathy：A detailed morphologic and comparative study.Kidney Int，1989，35：13586 D?Agati V，Appel G

25、B.HIV infection and the kidney.J Am Soc Nephrol，1997，8：1387 Chander P，Soni A，Sari A，et al.Renal ultrastructural markers in AIDS-associated nephropathy.Am J Pathol，1987，126：5138 Cohen AH，Nast CC.HIV-associated nephropathy：A unique combined glomerular，tubular and interstitial lesion.Mod Pathol，1988，1：