青霉素类药物的结构改造

1、青霉素类药物的结构改造青霉素类包括天然青霉素（natural penicillins）和半合成青霉素（semisynthetic penicillins）。天然青霉素是从菌种发酵制得，半合成青霉素是在6-氨基青霉烷酸（6-APA）上连接适当的侧链，从而获得的稳定性更好或抗菌谱更广、耐酸、耐酶的青霉素。青霉素的结构特征如图1：由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。青霉素类化合物的母核是由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大，另外青霉素G（benzylpenicillin）结构中-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，当

2、进攻试剂来自细菌时则产生药效，当进攻试剂来自其它的情况则导致青霉素G失效。-内酰胺环酰胺侧链6-氨基青霉烷酸四氢噻唑环 图1青霉素的结构特征青霉素类通常通过发酵的方法进行制备，从发酵的途径得到的天然青霉素至少有五种，具体见表1，,其中，以苄青霉素（青霉素G，benzylpenicillin）含量最高，作用最强，为治疗革兰阳性菌感染的首选药物，毒性低，但抗菌谱窄，易产生耐药性，对酸不稳定而口服无效，少数人易发生严重过敏反应。为了克服上述缺点，对苄青霉素6位酰胺基侧链进行结构改造，得到一些耐酸、耐酶或广谱的半合成青霉素。1耐酸青霉素 青霉素V（penicillin V）是在产生青霉素G的同一菌种中

3、加入N-（2-羟乙基）-苯氧基乙酰胺作为前体而生物合成的，虽然其抗菌活性较低，但比苄青霉素稳定，不易被胃酸破坏，可口服，血中有效浓度维持时间较苄青霉素长。比较其结构发现，其6位侧链-碳上多了一个电负性强的氧原子，降低了羰基上的电子云密度，阻止了侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。因而合成了一系列耐酸可口服的青霉素，多具有吸电子基团，如非奈西林（pheneticillin），由于吸电子诱导效应，阻碍了青霉素在酸性条件下因电子转移所导致的分子重排，故对酸稳定。阿度西林（azidocillin）是在青霉素的侧链上引入吸电子的叠氮基团，口服吸收比青霉素V强。 非奈西林 阿度西林phen

4、eticillin azidocillin 表1 天然青霉素的结构与来源名 称化 学 结 构来 源青霉素Gpenicillin G从青霉菌（penicillium）发酵得到青霉素Xpenicillin X从青霉菌（penicillium）发酵得到青霉素Kpenicillin K从青霉菌（penicillium）发酵得到青霉素Vpenicillin V加入苯氧基乙酰胺作前体进行发酵得到青霉素Npenicillin N从头孢霉菌（cephalosporium）发酵得到 2耐酶青霉素 伴随青霉素G的广泛使用，出现了对该抗生素不敏感的葡萄球菌，这是由于葡萄球菌产生的-内酰胺酶或青霉素酶，使青霉素类被分

5、解失活所致。在改造青霉素的过程中，发现三苯甲基青霉素对青霉素酶稳定，人们推测可能是三苯甲基有较大的空间位阻，使它与酶作用的适应性降低，从而保护了分子中-内酰胺环不被酶破坏失效。由此合成了许多具有较大空间位阻基团的类似物，甲氧西林（meticillin）是第一个在临床应用的耐酶青霉素，它侧链羰基的邻位有两个位阻较大的甲氧基，阻止了-内酰胺酶的进攻，但对酸不稳定，抗菌活性低。于是合成了侧链有较大体积基团的半合成青霉素，如苯唑西林（oxacillin）、双氯西林（dicloxacillin）、奈夫西林（nafcillin）和氟氯西林（flucloxacillin）、替莫西林（temocillin），

6、不但耐酶而且耐酸。 甲氧西林 苯唑西林meticillin oxacillin 双氯西林 奈夫西林 dicloxacillin nafcillin 氟氯西林 替莫西林 flucloxacillin temocillin耐酶青霉素共同的结构特征是侧链酰胺上都有较大的取代基，占有较大的空间。进一步证实当侧链酰胺的R为芳环时，邻位都应有取代基；若为五元环时，两个取代基之一应为苯基或取代苯基。3广谱青霉素 广谱的半合成青霉素的发现来源于对天然青霉素 N 的研究。青霉素类对革兰阳性菌的作用比较强，对革兰阴性菌的效用较差。在研究过程中，人们从头孢霉菌发酵液中分离得到青霉素 N，对革兰阳性菌的作用远低于青霉素 G，但对革兰阴性菌的效用则优于青霉素 G。进一步的研究表明，青霉素 N的侧链上含有D-a-氨基己二酸单酰胺基团，其中-氨基是对革兰阴性菌产生活性的重要基团。于是研究了一系列具有氨基侧链的半合成青霉素。疗效较好的有氨苄西林（ampicillin），因口服吸收差，又在其苯环对位上引入羟基，得到口服吸收较好的阿莫西林（amoxicillin）。后来又发现将羧基或磺酸基代替氨基，得到的羧苄西林（carbenicillin）和磺苄西林（sulbenicillin），除对革兰阴性菌有效外，对铜绿假单胞菌和变形杆菌也有较强的作用，从而扩大了抗菌范围。