红花黄色素与心血管疾病的研究进展

1、红花黄色素与心血管疾病的研究进展作者：杨红 综述，魏宗德 审校 作者单位：泸州医学院附属医院心内科，四川 泸州 646000 【关键词】 红花黄色素 心血管疾病 羟基红花黄色素A 红花黄色素(Safflower yellow，SY)是从传统活血化淤中药红花中提取而来，为多种水溶性查耳酮成分的混合物，被认为是红花中的主要有效成分。红花黄色素又可进一步分离为红花黄色素A、红花黄色素B、红花黄色素C，其中羟基红花黄色素A (hydroxysafflor yellow A，HSYA)被认为是红花黄色素中含量最高的黄酮成分，也是红花发挥药理作用的主要物质。大量研究表明红花黄色素具有活血通经、化瘀止痛之功

2、效，对冠心病、高血压、脑梗塞1、糖尿病并发症等有疗效，并具有抑制免疫、抗炎、抗肿瘤等广泛作用。近年来对该药在心血管疾病方面的研究取得了较大的进展，本文就此做一综述。 1 降压作用 高血压是一种常见的、多发的心脑血管疾病，常常引起严重的心、脑、肾并发症，是目前造成人类心脑血管疾病死亡的主要原因之一。高血压的发生机制错综复杂，如肾素一血管紧张素系统的激活，内皮细胞功能障碍，平滑肌细胞增殖等。目前为止，大量的实验表明红花黄色素具有降压作用。 1.1 抑制肾素—血管紧张素系统活性 刘发2等将1g·kg1·d1和2g·kg1·d1的SY连续四周

3、周周后作用最强，且降压的同时对心率无明显影响。通过放射免疫法发现给药五周后两组SHR的血浆肾素活性和血管紧张素均有所下降，仅在SY大剂量组Ang降低显著。 血管紧张素(Ang)是强烈的缩血管物质，是维持和升高血压的关键物质。高血压时，RAS过度激活.血液循环中Ang增多则对组织器官产生长期的损伤.导致器官发生结构的改变。SY可通过抑制肾素一血管紧张素系统的活性来降低血压，而且能降低Ang增多对组织器官产生长期的损伤。 1.2 保护内皮细胞 血管壁由内向外可分为内膜、中层、外膜三层， 内膜主要为内皮细胞，1993年Ross3提出内皮功能障碍概念，逐渐比较深入认识血管内皮细胞(vascular e

4、ndothelial cell，VEC)，VEC不仅仅具有屏障作用，还是体内最大的内分泌器官，具有强大的内分泌、自分泌、旁分泌功能。血管内皮细胞分泌的ET与N0的失衡在高血压的发生、发展中起着重要作用，N0是最主要的血管舒张因子，而ET是迄今所知的最强力的血管收缩因子。目前无论是动物实验还是临床研究都已证明高血压和内皮功能障碍呈正相关，二者相互影响。SONG Yan4等将不同浓度的羟基红花黄色素A分别作用在常氧 (21% O2)和低氧 (10% O2)状态下的内皮细胞，发现在这两种状态下特别是在低氧情况下羟基红花黄色素A对内皮细胞有增殖作用并具时间和浓度依赖性， HSYA1×103m

5、ol·L1 与VEGF2.6×103mol·L1在同样条件下对VEC的促增殖作用强度相当;10g·mL1 的VEGF和Flt1的抗体能明显抑制1×103mol·L1 HSYA的促VEC分泌VEGF作用。但也有实验5表明高浓度的羟基红花黄色素A具有促进人脐静脉内皮细胞株EVC304生长的作用，而低浓度的羟基红花黄色素A则表现出抑制EVC304生长的作用，并且抑制强度随着浓度的降低而逐渐增强。因此HSYA对内皮细胞的作用有待更进一步的深入研究。 2 防治冠心病 现阶段大量的临床和动物实验都显示红花黄色素对冠心病有很好的防治作用。近几年的研

6、究发现红花黄色素可能通过以下途径防治冠心病。 2.1 缓解线粒体损伤 线粒体被认为是连接危险因素、氧化损伤和内皮细胞功能障碍的重要环节，也是促进动脉粥样硬化病变形成和发展的重要因素6。吴伟7等的实验显示HSYA可明显减轻离体大鼠心肌线粒体肿胀、缓解膜流动性下降及抑制羟自由基诱导下线粒体产生的丙二醛(MDA)升高，MDA含量是反映膜脂质过氧化程度较灵敏的指标。朴永哲8等也发现SY使离体灌流心脏的心室肌组织ATP含量呈升高趋势，缓解离体心肌线粒体肿胀，线粒体膜流动性下降，缓解Langendo rff模型超微结构的损伤。线粒体是细胞内产生氧化应激(ROS)的主要部位，也是1氧化损伤的靶点， HSYA

7、可通过缓解心肌线粒体的损伤，改善心肌能量代谢从而对心肌起到保护作用。 2.2 抗氧化应激 氧化应激致动脉粥样硬化的机制可能为氧化应激通过氧化作用，诱导血管基因表达，促进局部炎症反应和细胞增殖，多方面参与动脉粥样硬化的发生与发展9 。在动脉粥样硬化炎症反应中产生的氧自由基，又使体内过氧化反应得到增强，oxLDL无限制地被巨噬细胞摄取而形成泡沫细胞，并沉积在血管壁内，致使动脉粥样硬化形成10。 金鸣11等发现1.393.42 g·L1 SY的羟自由基清除率为27.2%100%，呈明显量效关系;77.8776.1 mg·L1 SY缓解小鼠肝匀浆脂质过氧化的抑制率为10.5%92.

8、8%，呈明显的量效关系;37.1297.1 mg·L1SY抑制羟自由基引发的红细胞破裂呈明显的量效关系，进一步证实了SY可通过抗氧化应激达到防治冠心病的目的。 2.3 抑制内皮素的释放 心肌缺血再灌注时心肌细胞膜内皮素受体密度增加，心肌和冠状动脉对内皮素的反应性增强，导致再灌注时"无复流现象"的发生，提示内皮素可能参与心肌缺血再灌注损伤的发病过程，内皮素增高加重缺血心肌损害，使冠状动脉血流量锐减，心肌细胞内肌红蛋白和乳酸脱氢酶大量漏出，心肌脂质过氧化和钙聚集;内皮素还加重再灌注损伤，促进心肌梗死的扩展12。 李欣志13等采用结扎冠状动脉前降支的方法，造成犬急性实验

9、性心肌缺血模型，发现HSYA可明显增加心肌血流量(MBF)，升高冠状静脉窦血氧含量，改善心肌氧代谢，同时HSYA对心肌缺血、心肌梗死引起的ET含量升高有明显抑制作用，进而证明HSYA可以通过抑制ET的释放，增加心肌血流量，改善心肌氧代谢，抑制心肌缺血损伤。 3 抗凝血、抑制血栓形成 目前血小板活化后通过介导血栓形成和炎症反应参与冠心病的发生、发展的不同病理生理阶段已得到大家的共识。近有研究发现，再灌注初期生成的氧自由基本身以及血管内皮受损后释放的血小板活化因子(PAF)等效应分子又可激活血小板，除直接介导血管内血栓、微血栓形成外，还可启动花生四烯酸代谢、通过环加氧酶和脂氧化酶的还原成为产生氧自

10、由基的另一途径，对其生成产生放大效应;同时活化的血小板亦释放前体炎性介质如TXA2、5羟色胺、类脂质体等，通过链式激活诱发炎症反应，以上均可进一步加重对组织的损伤作用14。 金鸣15等研究发现红花黄色素在离体条件下能抑制不同浓度的血小板激活因子(PAF)与洗涤的家兔血小板、血小板膜和血小板膜蛋白的特异性结合，并且都具有明显的量效关系.该实验提示SY为一新型的血小板激活因子受体拮抗剂，为之前的实验结论红花黄色素可抑制PAF诱发的小鼠毛细血管通透性增加，降低PAF所致小鼠死亡率，抑制PAF导致的人中性粒细胞呼吸爆发，黏附与聚集，抑制PAF诱发的家兔血小板聚集，释放及血小板内游离钙浓度增高提供了理论

11、依据，表明SY具有抗凝和抑制血栓形成的作用。 近年来16细胞黏附机制在冠状动脉粥样硬化疾病的发生发展中的日益受到重视，内皮细胞、白细胞和血小板之间以及血管内皮基质问相互黏附、相互作用而导致炎症反应和促凝异常，血栓形成，从而促进冠状动脉粥样斑块的形成和发展，P选择素(Ps)在其中起着重要的作用。Ps是血小板释放过程中整合到血小板膜上的糖蛋白，因而也是反映血小板释放功能变化的特异性指标，细胞间黏附分子ICAM-1表达的异常能促进或加剧血栓性疾病发生和发展。 张建初17等采用细胞培养、RT-PCR、Western blot、免疫细胞化学染色法等技术，发现在缺氧1 h后再给氧1、6、12 h，P选择素

12、(Ps)、细胞间黏附分子(ICAM1) mRNA及蛋白的表达均明显高于相同时间点常氧组与缺氧组(P分别<0.05);0.05);缺氧1 h后再给氧同时给予红花黄素干预组Ps、ICAM1 mRNA及蛋白的表达均明显低于相同时间点单纯缺氧复氧组(P分别<0.05)。进一步揭示了红花黄色素可通过抑制缺氧复氧条件下Ps及ICAMl的过度表达，从而保护血管内皮，抑制血栓的发生和发展，更好的防治冠状动脉粥样硬化疾病。 4 抑制血管平滑肌增殖作用 血管平滑肌增殖是引起高血压、动脉粥样硬化和血管成型术再狭窄等心血管疾病的主要发病机理。抑制血管平滑肌细胞异常增殖已成为当今治疗血管增殖性疾病的主要途径

13、，也成为近几年的研究热点。 酪氨酸蛋白激酶(TPK)在VSMC的增殖调控中起重要作用。研究表明18，许多生长刺激因子EGF，bFGF，血清，PDGF和ATII通过TPK介导调控VSMC的增殖，TPK抑制剂可抑制ATII诱导的MAPK(P44，P42)的Tyr磷酸化;抑制凝血酶诱导的VSMC的DNA合成。磷脂依赖性蛋白激酶(PKC)是另一种与细胞增殖和分化密切相关的蛋白激酶。MAPK是细胞增长有关信号刺激脊椎类动物细胞增殖、分化的细胞内信息传递的交汇点或共同通路，许多增殖信号和抑制因子通过其受体或其他跨膜途径，激活或抑制胞内蛋白激酶如TPK和PKC，通过相应因子介导，最终激活或抑制MAPK.活化

14、的MAPK可以通过使一些转录因子(AP1，Elk1)磷酸化，从而使增殖信号传递到核内，启动基因转录，促进了立早基因(Cfos，Cjun，Cmyc)的表达，诱导了VSMC增殖。但这些途径也不是单一的或彼此孤立的，而是相互联系、相互作用共同构成信息传递的网络结构。 陆梁19等以培养的家兔VSMC为材料，用细胞计数和32P参入法，观察SY对VSMC的增殖及3种蛋白激酶活性，发现SY在抑制VSMC增殖和DNA合成的同时，不仅可使VSMC中TPK活性和PKC活性显著降低，而且相应降低了MAPK的活性。当SY的浓度为0.01 mg.mL1作用明显，并且随着SY浓度升高抑制作用加强。提示SY可能是通过抑制T

15、PK和PKC依赖的MAPK信号传导途径发挥其抑制VSMC增殖的作用。 NFKB是普遍存在于细胞浆中的一种快反应转录因子，它的激活是VSMC的必经和始动环节。Ramana KV等20的研究直接证明了NFKB调节VSMC增殖的重要作用。NFKB还参与细胞周期的调节，它可结合在细胞周期素D1(cyclinD1)的启动子激活其转录，有利于细胞的G1期向s期转移，促进细胞增殖。 丘志春21等的实验证明红花黄色素能使G0/G1期细胞数明显增多而S期细胞数明显减少，并下调NFKB的活性，说明红花黄色素能使VSMC增殖周期停滞于G0/G1期，以阻断VSMC的增殖，也可推断SY抑VSMC的作用机理可能就是通过上

16、述的调控网络完成的。 综上所述，红花黄色素具有降血压、防治冠心病、抗凝血，抑制血栓生成、抑制血管平滑肌增殖等多种心血管保护作用。目前大量的研究还多限于动物实验，有必要进一步进行临床实验，为充分发挥红花黄色素的心血管保护作用提供更多的理论和临床依据 【参考文献】 1 Wang C，Zhang D，Li G，et al. Neuroprotective effects of safflor yellow B on brain ischemic injuryJ.Exp Brain Res，2007, 177(4): 533539. 2 刘 发，魏 苑，杨新中等. 红花黄素对高血压大鼠的降压作用及对肾

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