反复流产诊进展

1、概念概念 自然流产自然流产 习惯性流产习惯性流产 反复性流产反复性流产 rsa n 原发性原发性rsan 继发性继发性rsa （二）发病率（二）发病率n 自然流产率自然流产率 15n 2次自然流产率次自然流产率 2.3n 3次自然流产率次自然流产率 0.34n 隐性流产：隐性流产：3040 (敏感敏感hcg可测得可测得) 总的自然流产率为总的自然流产率为5060 自然流产的复发率随着流产次数的增加而上升自然流产的复发率随着流产次数的增加而上升rsarsa的复发率的复发率 既往流产次数 复发率（） 1 24 2 30 3 35 4 45增加复发的因素：增加复发的因素：n孕妇年龄孕妇年龄35岁岁n

2、流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核型异常或有畸形者高。发率较核型异常或有畸形者高。n有活产史者，有活产史者，30n流产发生晚流产发生晚n月经稀发者月经稀发者n紧张型夫妇紧张型夫妇（四）病因学（四）病因学 主要因素主要因素 解剖因素、内分泌因素、遗传因素解剖因素、内分泌因素、遗传因素 感染因素、免疫学因素感染因素、免疫学因素 其他因素其他因素 男性因素、不良生活习惯男性因素、不良生活习惯 合并内科疾患合并内科疾患 原因不明原因不明 1、解剖因素：、解剖因素： 占占1215n 子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍

3、状子宫、双角子宫n 子宫动脉阻抗增高子宫动脉阻抗增高n 宫腔粘连宫腔粘连n 子宫肌瘤、子宫腺肌病子宫肌瘤、子宫腺肌病n 宫颈机能不全宫颈机能不全 内分泌因素：占内分泌因素：占1020n 黄体功能不全黄体功能不全n 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征n 高泌乳素血症高泌乳素血症n 甲状腺疾病甲状腺疾病n 糖尿病糖尿病3、遗传因素：占、遗传因素：占38 n 夫妇染色体异常夫妇染色体异常n 胚胎染色体畸变胚胎染色体畸变n 基因异常基因异常4、感染因素、感染因素 ：占：占50。 5、免疫因素：过去认为不明原因、免疫因素：过去认为不明原因rsa者者60以上以上 为免疫因素所致。为免疫因素所致。（五）预后五）预

4、后 1、染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早、染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20。 2、内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成、内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达功妊娠的概率达90以上，因而预后最佳。以上，因而预后最佳。 3、其他因素的、其他因素的rsa预后介于上两者之间预后介于上两者之间 二、正常妊娠母胎耐受机制二、正常妊娠母胎耐受机制 按逻辑推论，母体的免疫系统应对胚胎排斥，但是按逻辑推论，母

5、体的免疫系统应对胚胎排斥，但是普遍上并不发生这种现象，说明母体免疫系统对胚普遍上并不发生这种现象，说明母体免疫系统对胚胎存在耐受的作用。胎存在耐受的作用。 1953年年billingham和和medawar提出了提出了4种理论解释种理论解释这种耐受作用，即：这种耐受作用，即： 1、胚胎免疫原性的缺乏、胚胎免疫原性的缺乏 2、妊娠期免疫反应下降、妊娠期免疫反应下降 已被否定已被否定 3、子宫为免疫豁免部位、子宫为免疫豁免部位 4、胎盘的免疫屏障作用胎盘的免疫屏障作用：现在认为胎盘的屏障作用现在认为胎盘的屏障作用是主动的是主动的 ，即胚胎半同种移植物对母体免疫系统的，即胚胎半同种移植物对母体免疫系

6、统的耐受是一种主动的机制耐受是一种主动的机制 。 理论学说：理论学说： 胚胎半同种移植物的一半基因来自父亲，胚胎半同种移植物的一半基因来自父亲，胎儿合成的抗原被母体免疫系统当作胎儿合成的抗原被母体免疫系统当作外来外来的。的。但绝大多数胚胎仍可耐受，直至妊娠足月。但绝大多数胚胎仍可耐受，直至妊娠足月。 考虑存在二方面的调节系统：考虑存在二方面的调节系统： 第一，发生于整个母体免疫系统的变化。第一，发生于整个母体免疫系统的变化。 第二，发生于局部水平的变化（母体和胎儿第二，发生于局部水平的变化（母体和胎儿细胞在胎盘部位直接接触的过程中所发生的细胞在胎盘部位直接接触的过程中所发生的变化变化 ）。）。

7、在母血中可测到胎儿细胞和具有免疫原性的胎在母血中可测到胎儿细胞和具有免疫原性的胎儿抗原分子，可能是由于滋养细胞增殖过程中，绒儿抗原分子，可能是由于滋养细胞增殖过程中，绒毛末梢组织破裂，胚胎细胞和分子释放进入母体血毛末梢组织破裂，胚胎细胞和分子释放进入母体血中，母体整个免疫系统与这些免疫原接触。中，母体整个免疫系统与这些免疫原接触。 表达表达 i类类mhc、 hlag 胎盘合体细胞层胎盘合体细胞层 不表达不表达 hlaa、hlab 弱表达弱表达 hlac 最近发现最近发现hlag与与kir（杀伤细胞抑制受体）有关（杀伤细胞抑制受体）有关 阻断了杀伤细胞的细胞毒性阻断了杀伤细胞的细胞毒性 发挥胚胎

8、耐受作用发挥胚胎耐受作用 降低降低nk细胞活性细胞活性（二）白血病抑制因子白血病抑制因子受体二）白血病抑制因子白血病抑制因子受体 （liflifr） lif（母体内膜）（母体内膜）+ lifr（胚泡表面）（胚泡表面） 有利于滋养细胞的生长和分化有利于滋养细胞的生长和分化 （与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系，（与其他与母胎耐受有关的机制有密切联系， 如如th1th2平衡，和黄体酮调节）平衡，和黄体酮调节） （三）补体活性降低（三）补体活性降低 被识别被识别 （+） 合体细胞表面的父亲抗原合体细胞表面的父亲抗原 补体反应补体反应 滋养细胞滋养细胞 死亡死亡 ()衰变加速因子可提高补体破坏率衰变

9、加速因子可提高补体破坏率 ()膜补体蛋白可阻断补体与抗体的结合位点膜补体蛋白可阻断补体与抗体的结合位点 抗体对裸露的父系抗原是特异的，由于这些分子也抗体对裸露的父系抗原是特异的，由于这些分子也能够减少补体与抗体的结合，因而降低了杀伤滋养能够减少补体与抗体的结合，因而降低了杀伤滋养细胞的能力细胞的能力 。n免疫系统通常用于杀伤外来抗原或癌细胞的方法：免疫系统通常用于杀伤外来抗原或癌细胞的方法： 激活补体系统激活补体系统 已获得的抗体已获得的抗体+ +膜抗原膜抗原 激活补体一系列反应激活补体一系列反应 膜攻击成份聚集膜攻击成份聚集 靶细胞形成小孔靶细胞形成小孔 细胞死亡细胞死亡（四）隐蔽滋养细胞抗

10、原（四）隐蔽滋养细胞抗原 合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装合体滋养细胞所表达的抗原经过伪装抗原性减弱，抗原性减弱，避免了母体免疫系统的攻击避免了母体免疫系统的攻击 。 几种可能的伪装机制：几种可能的伪装机制： 胎儿抗原特异性封闭抗体胎儿抗原特异性封闭抗体 胎儿抗原覆盖纤维物质胎儿抗原覆盖纤维物质 或唾液粘蛋白或唾液粘蛋白（五）吲哚胺（五）吲哚胺2，3脱氧化酶（脱氧化酶（ ido） ido是一种酶蛋白，分解色胺酸（是一种酶蛋白，分解色胺酸（trp）在在胎盘局部分解，减弱或抑制胎盘部位某些免疫反胎盘局部分解，减弱或抑制胎盘部位某些免疫反应。应。（六）（六）th1th2平衡平衡 il12、ifn t

11、h1（主要（主要产生炎症反应产生炎症反应 tho 与流产有关）与流产有关） il4 th2 （主要产生非炎症反应（主要产生非炎症反应 与胚胎存活相一致）与胚胎存活相一致） 合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于合体滋养细胞和细胞滋养细胞主要是通过作用于th1th2的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的的平衡，在妊娠过程中，着床部位周围的子宫内膜普遍倾向于子宫内膜普遍倾向于th2。 th1和和th2发挥不同的作用：发挥不同的作用： il2、il12和和ifn由由th1细胞合成细胞合成 il4、il5、il6、il9、il10、il13 则主要由则主要由th2细胞合成细胞合成 th1和和th2细

12、胞也共同产生一些细胞因子：细胞也共同产生一些细胞因子： 如如il3、tnf和和gmcsf。（七）抑制性巨噬细胞七）抑制性巨噬细胞 胎盘巨噬细胞胎盘巨噬细胞： 对胚胎的免疫豁免起保护作用对胚胎的免疫豁免起保护作用 属抑制性巨噬细胞属抑制性巨噬细胞 “选择性选择性”激活激活 抗炎症作用抗炎症作用 胎盘巨噬细胞胎盘巨噬细胞 非选择性激活非选择性激活 前炎症趋势前炎症趋势 1、黄体酮、黄体酮 促进内膜产生促进内膜产生lif 促使促使th1th2平衡倾向于平衡倾向于th2 2、生长激素、生长激素 人体胎盘合成生长激素胎盘生长激素（人体胎盘合成生长激素胎盘生长激素（hpgh）在妊娠后半期母体血中在妊娠后半期母体血中hpgh替代垂体生长激素替代垂体生长激素（hghn），促进母胎免疫耐受），促进母胎免疫耐受 。提示。提示hgh-n 和和hpgh 对细胞因子的增殖和产生的作用相对细胞因子的增殖和产生的作用相同同 。（九）（九）cd95cd95l 表达表达 cd95