流体过程中催化合成控制法不对称合成的进展

1、流体过程中催化合成控制法不对称合成的进展摘要： 流体过程中的不对称催化越来越受到人们的注意，因为与分批发酵法相比，它有潜在的优势，比如，高通量筛选和合成，通过即期反应分析的集成而易于自动化，以及在多相催化时长期使用催化剂的潜能。在催化剂的快速筛选过程中，已经成功在微型反应器中进行了均相不对称催化反应，整合了了内联/实时分析，微流光催化，不稳定的中间体多步改造，以及较低的催化剂负载或均相催化剂回收的潜能。与它的类似物相比，多相不对称催化对于催化剂的分离和回收而言是一种更好的方法，所以本文以不同催化剂的固定化方法来分类，如共价键支持，自我支持，吸附法，静电或离子相互作用，氢键以及非常规媒介等，概括

2、了近来的发展。此在，对流动的均相或多相模式中的生物催化，包括酶催化的动力学拆分和改造，我们也进行了讨论。关键词：不对称催化，均相，多相，连续流体化学，微反应技术，固体负载的催化剂，生物催化1.前言随着对手性化合物的单一对映体的应用的需求的不断增加，学术界和工业界对对映体富集分子和中间体的有效合成方法的发展越来越感兴趣。不对称催化是生产手性化合物最一般也是最受欢迎的方法，有高的经济效益和效率，非手性原料直接变为手性产品只需要一点点的可再生的手性成分。在过去的几十年中，在这一领域的深入研究已大大扩展了催化反应的范围，这些反应无论是以均相还是多相的方式，均表现出高的对映选择性和效率。尽管有着显著的成

3、功，但是，只有几个非对称催化例子被开发成工业过程。这对高通量筛选和合成，以及高效低耗地连续生产大量产物等应用大有裨益。然而，就上述第三点考虑而言，多相不对称催化（无论是均相催化剂的固定化或多相金属催化剂的手性修饰）在催化剂的分离和回收方面比均相部队不对称催化剂表现要好，这对于大规模生产也是很重要的。此外，多相催化剂可规避产物污染（在均相金属催化剂催化的情况下会有金属浸出），尤其是在制药和精细化学品的生产过程中。当然，就活性，生产率，对映选择性，稳定性，易于回收性，可重用性等性能而言，催化剂的固定化仍很难与均相催化剂相比。这篇论文主要关注连续流动模式中的不对称催化合成的最新研究结果。文章主要关注

4、三类反应：（1）均相不对称催化反应，尤其是在微反应器中进行，有着快速催化剂筛选，低催化剂负载，高温，内联/在线分析连用，微流光催化，中间体稳定的多步转化等特性的反应；（2）有不同固定化技术的多相不对称催化反应，例如共价键支持，自我支持，吸附法，氢键，静电或例子相互作用，非传统媒介等；(3)流体中的生物催化，例如酶催化的动力学拆分和改造。一般来讲，连续流动反应器可以粗分为微型，中型和大型。微型主要指用于不对称催化的基础R&D。碎片型和卷盘型反应器的通道大小为501000 m，填充床型的反应器的直径为1-20 mm。为了更好地了解不对称催化合成反应中用到的微流反应设备，图1总结了不同类型的

5、流动反应器。图12 . 流动过程中的均相不对称催化合成尽管过去几十年里有机合成和催化的连续工艺得到了迅速的发展，但在连续流动状态下有好的对映体选择性的非手性堆成合成发展远远落后了。其中一个原因可能是流动状态中的反应是在提高的温度下完成的，以减少保留时间，而不对称催化合成法是在低温下完成的，以有搞的对映体选择性。只有几个连续流动态中的均相不对称催化合成的例子被报道了，这些反应常常是在微反应器中完成的。不对称催化合成可以从MRT中受益，尤其是低催化剂负载，高温，有对映体选择性，内联在线分析联用，微流光催化，和有稳定中间体的多步转化时的催化剂/配体快速筛选。最近，Ley和他的同事报道了一个三元取代烯

6、烃的均相不对称加氢反应，反应使用了一个圆环形汽液流动反应器1。如图2所示，多个参数，例如压力、溶剂、温度和催化剂负载，可以被迅速筛选并对多个手性铱-和铑-金属催化剂进行优化。(R,R)-4催化剂在甲酯的催化加氢反应中表现出最高的活性和选择性，生成产物5a，转化率95%，非对映体过量75%。在活性稍次的酸基质中，加入了一个回收的工艺过程，在低催化剂负载的情况下（摩尔分数百分之一），极大地延长了催化活性，提供了75%的转化率。图23. 流动状态下的多相不对称催化合成与连续流动状态连同起来时，负载催化剂可以同时进行反应和分离，这将大大拓宽所涉及到的化学过程的应用范围。在流动态中，机械降解会大大缩短负

7、载催化剂/试剂的使用寿命，而没有机械搅拌可以避免负载物质的机械降解。一般而言，使用有更长的使用寿命和更高的生产力的固定化催化剂可以使工艺过程经济效益更高且更环境友好。然而，在不对称催化合成中使用固体固定化催化剂需要解决的一个主要问题是，需要研发出一种能同时具有选择性和催化活性的固定化方法。在溶液相中均相催化剂表现出良好的选择性，而多相催化剂的选择性则大大降低。接下来的部分将概述在流动态中的多相不对称催化合成的最新进展，重点讲概述不同的固定化方法，即：共价聚合物支持，自我支持，吸附法，氢键，静电或离子相互作用以及非传统媒介。每一种固定化方法均有自己的优点和缺陷，其中一些方法根据反应和催化剂类型（

8、金属化合物，有机催化剂，酶催化剂）进行了进一步分类。3.1 共价聚合物支持共价键连接是最常使用的一种方法，并被认为在均相部分和负载物之间提供了最强的连接。然而，它合成起来比较苛刻，因为一般来讲，配体需要有一些特定功能，要么是可以用于嫁接以制备负载物（例如，聚苯乙烯或无机纳米颗粒负载物），要么是能够与合适的单体共聚形成有机聚合物。3.1.1. 添加有机溶剂最近，Pericâs小组研制出一种新的聚苯乙烯负载物(2S)-()-3-外哌嗪基异茨醇，其作为一个配体，在连续流通状态中的醛与二乙基锌的不对称烷基化反应中，得到了成功的应用2。醛基化合物范围很广（R=芳基，烷基，烯基），它们能有效的转

9、化为醇，目标产物的产率为99%。此外，负载配体表现出来的稳定性也很好，在30个小时的单程操作后只有一点点的减少，方案如图3。图33.1.2 羟醛缩合反应最近，Pericâs小组报道了另一个用于连续流动状态中的对映体选择羟醛缩合反应的新型固体负载有机催化剂4-(1-三唑基)脯氨酸3。其有着高活性和化学/机械稳定性，可以让它在连续流动状态工艺过程中的填充床反应器中有所应图4用在连续流体体系的以克为数量级的反应中，停留时间为26分钟，可以得到几近光学纯、非对映的比例为97：3的产物（ee.98%）。此外，催化剂负载量可以减少到1.6%，减少量是分批处理工艺流程的6倍。然后，不活泼醛的不对称

10、催化合成仍没有什么新的进展。另一个成功的例子是Fülöp和他的同事报道的，在连续流动态反应器中发生的不对称羟醛缩合反应，使用的是一种可重复使用的多相肽催化剂，这种催化剂易于合成，通过SPPS可以将其固定在了一个可膨胀的聚合负载物上。将反应条件优化后，得到了高产率和高立体选择性的羟基酮产物（85% ee）(方案14B)。此外，在催化剂床上的提留时间只有6分钟，意味着生产力很高，方案如图4B。3.1.3 Michael和MichaelKnoevenagel反应Pericâs和他的同事，最近使用固定化二芳基脯氨醇甲硅烷基醚催化剂，成功的使二甲基 3-酮戊二酸和 3-取代

11、丙烯醛衍生物对映选择性的MichaelKnoevenagel反应。这种聚合物支持的有机催化剂展现了显著的稳健性，得到目标产物产率为62%（97%ee），且可以连续使用三天而对其性能没有明显损坏。方案如图5.图53.1.4 环氧化合物和二醇的动力学拆分有着核壳结构的磁性纳米粒子，作为嫁接均相化合物的支架，易于分散在溶剂中，同时可以同时外磁场回收，因此收到了越来越多的关注。尽管超顺磁性氧化铁纳米粒子可以作为一个有着合适金属氧化物核涂层的多变负载体，但相对于输送物质而言，其低磁饱和度让它作为催化剂时不能被有效回收。最近，碳涂层钴纳米粒子因为有着高磁性，通过copper(I)催化的叠氮物/炔环加成反应

12、，被用作azabis(oxazoline)copper(II)化合物的磁性可回收负载体。得到的纳米磁性催化剂的效率，通过连续流动态中的外消旋1,2-二苯乙烷-1,2-二醇的动力学分解测试（方案如图6）4。固定在碳涂层钴纳米粒子上的第一过渡金属化合物被证实可以有效的替代纳米颗粒，得到的产物产率为3947%，ee值为9899%。图63.2 自我支持法最近，Seayad 与Ramalingam制备了一个稳健有效的自我支持的均相手性钛簇催化剂，并将其应用在了连续流动态中的对映选择性亚胺-氰化/Strecker反应5。在他们的研究之前，只有少数有效及可重复使用的非均相催化剂，可以在室温下用于不对称催化反

13、应。通过控制预成型的手性钛醇盐络合物的水解，分离的SCTC催化剂是非常稳定的，对于大部分的亚胺，室温下2h就可以使它们完全转换（98%ee）。而且，非均相催化剂是可回收10次以上，活性和选择性没有任何损失，这允许它们被集成在填充床反应器，为连续流动态中的氰化做催化剂。在二苯亚胺的的反应中，室温下，将流动条件优化，吞吐量为45mg/h是，可以完成定量转化，97%ee。当使用醛和庵而不是预制的亚胺时，可以完成三元Strecker反应，生成的氨基氰的EE为98%，方案如下图7所示。图73.3 静电或离子相互作用2011年，bakos和他的同事报道了连续流动系统中的均相催化氢化反应，使用的是手性-安非

14、他命催化剂催化甲基 2-乙酰胺基丙酸酯的加氢反应，反应器为H-管道氢化反应器。Rh(COD)-(S)-安非他命)2BF4通过PTA法被固定在商业Al2O3和介孔Al2O3上。他们在不同的温度、压力、和流动速度下进行了实验，然后决定了最适反应条件，此外，流动态系统中基底浓度的影响，负载体的微孔结构，以及化合物的稳定性，也被进行了研究。最适反应条件下连续反应12 h，产物转化率>99%，ee96-97%。方案如图8所示。图84. 流体中的不对称生物催化作为一种清洁和有效的化学转化方法，酶驱动的不对称催化已经应用于许多工业生产过程中，包括一些在连续流体反应。除了该应用在微型全分析系统（-TAS

15、），微流装置已经证明对于酶催化动力学拆分和在其它流体转换都有许多优点，其中就包括在SCCO 2和多步化学（酶）的生物催化反应。4.1. 酶催化的动力学拆分最近关于流体化学中外消旋底物的酶催化拆分有很多进展，或者是水解酰化或者是酯化。4.1.1.水解拆分Burgess等5最近通过集合亚磺酰基羧酸盐的后提取物，94，发现了持续流体生物催化拆分甲基亚磺酰基乙酸盐，93的一种方法。用脂肪酶酶Amano AK拆分甲基硫化物中间体会遇到产物抑制，这将导致在转化率和对映体过量方面的动力学拆分效果不好。通过从经由水 - 有机溶剂萃取，从酶和底物不断将除去靶带羧基产物除去，可避免产物抑制。因此，得到有效的亚磺酰

16、基乙酸盐的分拆分方法， E值高达>100（方案如图9）图94.1.2. 酰化拆分Luis等6通过持续流酰化拆分得到了1-（2-羟基环烷基）-咪唑非对映异构体。对于第一步开环反应，相比于微波间歇过程持续流体系得到的产率有明显提高，尽管在两个过程中都经历了相同的转换。此外，第二步脂肪酶催化的动力拆分外消旋2-（1-氢-咪唑基）环烷醇98中，持续流体反应器证实比相应的间歇过程有更高的效率，间歇过程要固定CAL-B 或者PSL-C催化剂。持续流体生物转化促使通过手性离子液体合成手性咪唑类化合物的应用使得这些产品能大规模的合成，方案如图10。图10最最近，Poppe等7在070 °C的范

17、围内，研究了温度对于对映体比例的影响，以及温度对于通过各种Candida antarcticalipase B (CAL-B) 固定化的持续流体动力学拆分外消旋胺类的影响（方案如图11）。大多数情况下，通过使用乙酸乙酯作为乙酰化试剂都能得到101产物。图114.1.3. (反)酯化拆分通过流体（反）酯化动力学的拆分化外消旋酸是另一个人们很感兴趣的课题，如拆分布洛芬衍生物。 Yuryev和同事最近报道在流体模式中动力学拆分2-氯-3,3,3-三氟丙酸（CTFPA）8。通过筛选30种市售的脂肪酶和酯酶对于所需底物的水解或酯交换反应，发现在含有10毫升假丝酵母脂肪酶藿香（CRL）的交联酶聚集体填充床

18、反应器中外消旋CTFPA甲酯102在流体酯交换反应得到最好的结果。如示于方案40中，将分别为82和90ee的（S）-102和（R）-103混合，可以在4.0 g/L/ h的空时蠕变;然而，在四次重复间歇过程后，生产率降低至1.0g/L/ h，尽管对映选择性仍然很高，方案如图12。图124.2. 酶催化转化除了上面介绍的酶催化动力学拆分方法，在其他转化中不对称生物催化还有许多应用。比如SCCO2反应、耦合生物催化多步反应。4.2.1 在SCCO2中生物催化对应选择性反应非惯用的SCCO2媒质已经被应用到持续流体不对称催化中。Lozano等最近研究出了一个用环境友好的使用SCCO2的流体过程，它是

19、将CAL-B固定在支持离子类似液相(SILLPs)用来动力学拆分外消旋-1-苯乙醇106。这个例子运用负载高达1L容量和CAL-B 的SILLPs。而且，固定化的生物催化剂和酸性沸石联用使得这个二级醇的DKR得以实现。如方案43所示，在SCCO2流动下两种催化剂共同使用(50 °C, 10 MPa)，目标产物107的产率高达92%，ee值>99.9%，方案如图13。图134.2.2. 耦合催化剂多步合成随着生物转化或生物催化的开发，在持续溢流体系中耦合化疗（酶）的反应代表了未来的一种趋势，被认为是多步骤有机合成的一个强大工具。例如，Wever和同事最近报道了与固定化酶偶联新的流

20、体过程，从非手性廉价药品（二羟基丙酮，焦磷酸盐，和不同种类的醛）通过一个三步级联反应合成的手性类似糖类络合物 9 。如示于方案44中，第一个反应器含有固定化的酸性磷酸酶，使用焦磷酸作为磷酸供体将二羟基丙酮磷酸108磷酸化成磷酸二羟丙酮109。第二流体反应器含有酸性磷酸酶和固定化的果糖1,6-二磷酸醛缩酶或鼠李树胶糖-1-磷酸醛缩酶，和所形成的中间体109耦合形成醛，得到磷酸化的糖110。最后，含有酸性磷酸第三个反应器中通过脱磷酸化生成目标产物111，方案如图14。图145. 总结和展望对近几年流体不对称催化的研究进展进行一个总结。一个流体反应器，特别是微反应器，已被证明是一个很有用的工具，主要

21、用于均相不对称催化，它具有催化剂筛选快速，催化剂用量低，集成在线/在线分析，和对不稳定的中间体多步改造等优点。通过共价的支持、自支撑法、吸附法和氢键、静电或离子相互作用以及非常规介质的方法将非均相催化剂固定将导致发生非均相催化。这种催化方法被证明已对自动化，减少反应后处理，以及潜在的长期使用有显着的改善。此外，不管是在均相或非均相状态下，生物催化的重点打都在在酶催化剂。不仅基于机械设计而发现新催化的的观点来看，而且从通过级联不对称催化合成手性化合物的潜在的实用结果的观点来看，在对映选择性多步流体合成，特别是与原位生成不稳定的中间体或多个催化剂体系中最近的进展都是值得注意的。此外，手性催化剂的固定化策略的创新是可重复使用的催化剂体系的进一步发展所需要的。我们也认为，研发新型的流体设备将有利于那些不对称催化作用的实施，而目前可用的设施效果却不是很理想。参考文献1 Newton, S.; Ley, S. V.; Arce, E. C.; Grainger, D. M. Adv. Synth.Catal. 2012, 354, 18051812.2 Sans, V.; Karbass, N.; Burguete, M. I.; García-Verdugo, E.; Luis,S. V. RSC Adv. 2012, 2, 87218728.3 Ayats