有序介孔材料作为药物控释载体的研究进展

1、2010年第29卷第4期 CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS·677·化 工 进展 有序介孔材料作为药物控释载体的研究进展许云强，周国伟，李艳敬，白光伟（山东轻工业学院化学工程学院，山东省轻工助剂重点实验室，山东 济南 250353）摘 要：有序介孔材料具有较高的比表面积、孔体积和可调控的孔道结构，被广泛应用为药物控释的载体。综述了不同种类有序介孔材料载体的药物控释行为及其影响因素：有序介孔材料经表面改性处理后，能改善其对药物控释的能力，包括提高药物负载量以及减缓药物释放速率。通过控释，药物的药效持久性和治疗效果得以提高，并

2、能实现靶向给药。对其应用前景进行了展望。 关键词：有序介孔材料；药物控释；载体；改性中图分类号：TB 383 文献标识码：A 文章编号：10006613（2010）04067706Progress in ordered mesoporous materials as controlled drug release carriersXU Yunqiang，ZHOU Guowei，LI Yanjing，BAI Guangwei(School of Chemical Engineering，Shandong Institute of Light Industry，Key Lab for Fine C

3、hemicals ofShandong Province，Jinan 250353，Shandong ，ChinaAbstract ：Ordered mesoporous materials have been widely employed as carriers for controlled drug release due to their high specific surface areas，pore volumes and regulated pore channels. The controlled drug release capacities of ordered mesop

4、orous materials can be improved upon surface modification ，such as drug loading amount and enhancement and drug release rate reduction. The controlled drug release can improve the drug persistent efficacy and therapeutic efficiency，and achieve targeted drug delivery. Different ordered mesoporous mat

5、erials as carriers for controlled drug release and influence factors are reviewed，and their application prospects are predicted.Key words：ordered mesoporous materials；controlled drug release；carriers ；modification自1992年Mobil 公司首次报道合成了有序介孔材料MCM-411以来，有序介孔材料的应用研究就引起了人们的重视。有序介孔材料因合成条件不同其形貌也不同，分别有薄膜状、棒状

6、、纤维状、微球体、纳米管状及囊泡状2等。因有序介孔材料具有较高的比表面积、孔体积、均一的孔道排列、物理稳定性、无毒副作用和孔径可调等特性，广泛应用于生物活性酶的吸附固定35、生物催化67、蛋白质水解8、气敏元件9、DNA 传递释放10以及药物控释1117等。近年来，药物控释系统的研究发展迅速。作为药物控释的载体需具有以下性质18：生物适应性、较高的药物负载量、药物分子零提前释放（零泄漏）、组织特异性和靶向引导能力以及合适的药物控释速率。有序介孔材料因具有较高的比表面积、较好的生物兼容性和无毒副作用等特点，被广泛应用作为药物控释系统的载体。有序介孔材料具有较统一的孔径分布且在250 nm范围内可

7、调，一般药物分子都可以进入其孔道当中，通过调节有序介孔材料的孔径大小可以方便的控制药物分子的吸收稿日期：20090829；修改稿日期：20091201。基金项目：国家自然科学基金（20976100）、山东省自然科学基金重点项目（Z2006B07）及济南市留学人员创业计划（20080309）。 第一作者简介：许云强（1984），男，硕士研究生。E-mail xuyq163。联系人：周国伟，教授，主要研究纳米材料的可控制备与酶催化反应。电话E-mail guoweizhou。化 工 进 展 2010年第29卷·678·附和释放行为。由于表面富含硅羟

8、基，有序介孔材料极易通过在表面转接上不同官能团的方法进行表面改性处理，转接上的官能团与药物分子发生相互作用力，使得药物分子与载体的结合力增强，从而增加了药物的负载量并降低了释放速率，提高了药效，达到了长效给药的目的。传统的药物疗法除了作用于患病部位对其它健康组织也会造成损伤，即药物的副作用，通过控释可以很好的解决此类问题。药物吸附固定到载体材料上，在引导力作用下到达患病部位后释放，即靶向给药，到达患病部位之前药物释放速率极低或者为零，这样就大大降低了药物的毒副作用，例如将磁性微粒掺杂进有序介孔材料中，制备得到具有磁性的复合材料以作为药物控释载体，可以在外加磁场引导下到达患病部位，然后释放药物，

9、实现了靶向给药的目的19。1 无机硅基有序介孔材料作为药物控释载体 最早报道的硅基有序介孔材料为M41S 系列，包括MCM-41、MCM-48和MCM-50等，近年来广泛研究的有SBA-15和SBA-16，以及MAU 和MAS 系列等。有序介孔材料一般是用硅聚合物包绕在以表面活性剂形成的胶束结构的模板上，在一定合成条件下反应，最后经提取或煅烧除去模板得到的。2001年，Vallet-Regi 揭示出二氧化硅基介孔材料具有可控制药物释放的新特性20，此后，许多文献报道了此方面的研究工作2128。 1.1 以纯无机硅基有序介孔材料为药物控释载体 纯硅基有序介孔材料作为药物控释载体的研究已有近十年的

10、历史，虽然时间较短，但发展速度极快。药物吸附到有序介孔材料载体上往往会有形态的改变，Tozuka 等22研究了水杨酰胺从有序介孔材料FSM-16中释放的特性。用25%的水杨酰胺和75%的FSM-16相混合后在120 加热3 h，荧光光谱显示加热前混合物荧光发射峰在411.5 nm，热处理后移到了447.5 nm，说明水杨酰胺在吸附后发生了变化，从晶态转变为无定形非晶态，而非晶态的水杨酰胺更易于溶解，故FSM-16对水杨酰胺的吸附促进了它的溶解，提高了其释放速率。有些药物极难溶于水，这就大大限制了药物成分在体内的溶解吸收；人们希望通过某种方法使此类药物分散或“溶解”于水中，以利于机体吸收利用，提

11、高其药效。Ambrogi 等23进一步研究了MCM-41的此种功效，他们将弱水溶性的抗癫痫药酰胺咪嗪（CARBA ）吸附到MCM-41上，XRD 、红外光谱等表征显示，酰胺咪嗪在MCM-41中并不是以晶态形式存在；体外释放实验分别在不同介质（胃液、肠液、去离子水和十二烷基硫酸盐水溶液）中进行，发现酰胺咪嗪的溶解速率都明显增大；研究还发现酰胺咪嗪在吸附到MCM-41上后其物理稳定性增加，证实MCM-41可以有效提高酰胺咪嗪的生物利用率。1.2 以表面修饰改性后的无机硅基有序介孔材料为药物控释载体通过简单的表面功能化修饰，可以对有序介孔材料进行改性处理，改性后的介孔材料具有更优越的表面特性，能满足

12、不同方面的需求。图124是用不同有机基团对有序介孔材料SBA-15进行表面简单功能化改性的机理示意图。图1 有机官能团改性SBA-15机理示意图不同的有机基团往往具有截然不同的优势和局限性，例如，载体材料经疏水烷基修饰后可以有效降低对布洛芬的释放速率，但是同时也降低了其负载量。因此，对介孔材料进行修饰改性要按照实际的需求进行，要考虑的因素有：药物担载量要增大还是减小；释放速率是增快还是降低等。总之，在纯硅基有序介孔材料中掺杂某些有机或无机基团，可以有效改善原介孔材料的性能，以达到人们第4期 许云强等：有序介孔材料作为药物控释载体的研究进展 ·679·预期的效果。Zhu 等2

13、5用疏水性的聚异戊二烯（PI ）对介细胞泡沫（MCF ）材料进行改性处理，得到更大孔径（19.5 nm）和孔容（1.02 cm3/g）的新材料（MCF-PI ）作为药物控释载体，研究发现， MCF-PI对布洛芬（IBU ）和万古霉素的吸附量明显比未改性前要高。图2是改性后的MCF-PI 比纯MCF 具有较高药物负载量的机理示意图，改性前载体材料通过氢键作用吸附药物分子，作用力较弱；表面改性后，伸展的聚合物长链充当了一个支架的作用，将药物分子“束缚”在介孔孔道当中，使得药物分子同载体间的作用力增强，从而增大了药物的负载量。 图2 经PI 修饰的MCF 的药物传递系统示意图有时候人们既希望增加药物

14、负载量，同时又希望减慢药物释放速率，以达到长效给药的目的。为了这个目的，Xu 等26制备出一种具有双官能团的SBA-15（TMS/COOH/SBA-15）有序介孔材料，双官能团分别为三甲硅基（TMS ）和羧基（COOH ）；研究显示，增加载体中COOH 的含量可以有效的增加药物法莫替丁（Famo ）的负载量，而释放速率也随着TMS 的引入变缓，并且随着TMS 含量的增加而变慢。这些结果从载药介孔材料在模拟肠液（SIF ，pH 值7.4）中的释放特性实验得到了证实，符合预期结果。大部分药物具有毒副作用，在对机体患病部位进行治疗的同时也会对正常组织或细胞造成损伤，所以人们希望药物在服用（注射）之后

15、可以只作用于患病部位而不会损坏机体其它部位，即靶向给药。在药物载体中掺杂磁性物质可以实现药物的靶向给药，Zhu 等27先合成出含磁性-Fe 2O 3 纳米微粒的介孔SBA-15，然后用聚合物N -异丙基丙烯酰胺（PNIPAM ）进行表面改性，制备出一种新型药物控释载体系统磁性SBA-15/PNIPAM，研究了其对庆大霉素的控释行为，图3是样品-Fe 2O 3/ SBA-15和-Fe 2O 3/SBA-PNIPAM的SEM 和TEM 图。资料显示，在一个较低的临界温度（约32 ），PNIPAM 可以发生由亲水到疏水的相态转变，理论上说，可以先使庆大霉素分子吸附到载体内，降低温度（32 ）使PNI

16、PAM 相变以关闭载体材料的孔道开口，利用外加磁场将载药系统引导到达靶位置，然后升温（32 ）以打开孔道开口使药物分子释放出来。此理论通过实验得到良好验证，因此，磁性SBA-15/PNIPAM复合材料作为靶向给药的新型载体材料具有广阔的应用前景。图3 -Fe 2O 3/SBA-15与-Fe 2O 3/SBA-PNIPAM的图谱27利用有序介孔材料制备成的敏感材料也可以使药物定向释放，实现药物的靶向给药。Xu 等28将pH 敏感聚合物羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸（HPMCP ）涂布到SBA-15表面，制备出一种受pH 值控制的药物控释载体系统，并详细研究了涂布次数和干燥温度对药物法莫替丁释放的影响

17、。在模拟胃液（SGF ，pH 值1.2）的释放研究中，随着涂布次数和干燥时间的增加法莫替丁的释放速率明显变慢，而在模拟肠液中，SBA-15表面涂布HPMCP 对法莫替丁的释放速率并没有明显的影响，其作用原理如图4所示，表明此新型药物控释系统可以在肠道靶向给药，因此可用来治疗肠道疾病，为治疗特定部位的疾病开辟了新的研究方向。化 工 进 展 2010年第29卷·680· 图4 pH敏感的药物释放系统HPMCP/SBA-15示意图2 以介孔生物活性玻璃为药物控释载体有序介孔二氧化硅材料作为药物控释系统显示出较好的控释特性，但是无机硅基介孔材料不具有生物活性，这就限制了其在生物领域

18、的应用，介孔生物活性玻璃（BGs ）很好地解决了这一难题。自从Hench 等29在1971年第一次报道后，生物活性玻璃的研究就引起了人们极大兴趣。研究显示，由生物活性玻璃构成的羟基磷灰石（Hap ）表面具有类骨质的磷灰石层组成结构，因此可用来作为骨组织再生的移接材料以及用于组织工程学30。Xia 等31在水溶液中合成出有序介孔58S 生物活性玻璃（M58S ），药物释放研究结果显示，由于M58S 的有序介孔构造使其具有较好的药物控释性能，因此有序介孔生物活性玻璃可以作为生物活性药物控释系统。在生物活性玻璃材料中添加一些物质可以明显改善其对药物的控释行为，Zhao 等32先制备出具有不同构造的介

19、孔生物活性玻璃材料，然后将CaO 分别以不同的量添加进这些材料构架当中，制备出MBG 70S25C m (SiO2 m (CaO= 7025、80S15C 和90S5C ，以及不含CaO 的MBG 100S载体材料；用四环素（TC ）考察了以上材料的控释行为，发现不含CaO 的MBG 100S材料的药物释放速率较快，而MBG 90S5C、80S15C 和70S25C 释放速率较慢并且在最初10 h内随着CaO 含量的增加释放速率持续降低，但是MBG 60S35C的释放速率随着CaO 含量的增加反而是加快的，这应该是由于材料构造以及CaO 含量的不同造成的。图5是TC 分子吸附到介孔生物活性玻璃

20、上的模拟图，可以看出TC 分子吸附方式主要有两种：物理吸附（型）以及通过和孔壁表面的Ca 元素相互螯合的化学吸附（型）。图5 TC 分子吸附到MBG 上及其释放过程的不同模拟方案TC 的物理吸附；TC 同孔壁上的Ca 相螯合；TC 同SBF 溶液中的Ca 2+相螯合3 介孔材料药物控释系统的影响因素3.1 介孔材料孔径的影响在有序介孔材料合成过程中选用不同模板剂或添加扩孔剂，可以改变其孔径大小。介孔材料孔径的大小是影响药物释放速率大小的一个重要的因素，同时还是影响药物负载量高低的重要因素。Izquierdo-Barba 等33合成了六方状的SBA-15（孔径为3.7 nm）和立体状的MCM-4

21、8（孔径为8.8 nm ）介孔材料，研究了它们的孔构造和孔径大小对布洛芬释放的影响。发现孔构造对布洛芬的释放没有明显影响，而孔径尺寸对释放的影响则较大。然后用疏水的十八烷基三甲基硅烷对SBA-15进行化学修饰以改变其表面极性，研究显示，疏水长链的引入使得布洛芬分子同SBA-15表面的相互作用减小了，从而导致了布洛芬释放速率的提高。 3.2 不同表面官能团的影响在有序介孔材料表面转接上各官能基团使其表面电荷发生变化，可以增加药物分子和载体表面间的相互作用力，从而增加药物负载量并且适当降低释放速率。Zeng 等34以介孔材料MCM-41为母体，按不同工艺方法（共缩聚法、后合成法和热溶剂法）对其进行

22、表面改性处理，将表面的硅羟基改换成氨丙基，然后分别研究了改性前后材料对阿司匹林的控释行为；研究显示，改性后的MCM-41载药系统的释放速率变慢，并且经共缩聚法改性的MCM-41有着更理想的药物释放速率。这些现象表明，不同工艺方法的改性引起了介孔材料表面官能团的有序度第4期 许云强等：有序介孔材料作为药物控释载体的研究进展 ·681·和排布的不同，导致了药物分子和载体表面的相互作用力不同，从而使得药物释放速率发生了改变。但是有些表面官能团与药物分子的相互作用对药物释放的影响并不像预期的那样强烈，载体材料改性前后药物的释放速率没有明显改变。为了证实这些发现，Rosenholm

23、等35以酸性药物水杨酸吸附到经氨基表面功能化改性的有序介孔二氧化硅载体上，但是吸附介质不同，分别为有机溶剂和水溶液；研究发现有机溶剂对药物担载量具有很大的影响，更重要的是载体表面静电荷对吸附过程的控制，而且载体表面的残余硅羟基对药物和载体间的相互作用也至关重要，但是氨基功能化改性程序并没有对药物释放速率产生预期的影响，这些结果都说明氨基对酸性药物的控释具有较小影响。 3.3 磁性材料的影响磁性材料可以在磁场导向下沿着一定方向移动，此性质可以运用于药物控释系统，研究发现当磁性药物控释系统暴漏在外部磁场中时，大部分的药物都在磁场影响下快速的从载体中释放出来36，因此可以将磁性材料（如Fe 3O 4

24、）掺杂进有序介孔材料，将其用作药物吸附载体材料对药物进行控释，在外部磁场影响下实现局部或靶向给药。为了研究外加磁场对药物控释系统的影响作用，Souza 等37将磁性颗粒Fe 3O 4植入有序介孔材料SBA-15中，合成了一种具有磁性的混合材料，XRD 图谱显示此复合材料仍具有高度有序的六方结构，然后研究了此复合材料对抗肿瘤药物卡铂和顺铂的控释行为，在药物释放过程中分别施加恒定的和交变的外加磁场，研究显示在外加磁场的影响下，顺铂释放速率显著提高，交变磁场比恒定磁场效果尤为明显。原因可解释为载体孔道内的药物分子同载体表面的磁性微粒之间相互作用，在外加磁场影响下，药物从载体材料中的释放变得更加容易。

25、Y uan 等38将Fe(NO3 3·9H2O 掺杂进有序介孔碳材料（OMCs ）中得到一种含磁性铁微粒的复合材料（Fe/OMCs），其中前者以-Fe 纳米颗粒的形式嵌入到碳孔壁当中。此复合材料显示出高顺磁性，其对盐酸四环素（TH ）的吸附及运输特性的研究显示，比表面积和比孔容是决定对TH 吸附能力的重要因素，而TH 解吸附速率则和介孔孔径有关，孔径较大解吸附速率也较大。表明Fe/OMCs复合材料可以作为非常有前景的材料应用于药物的运输释放。 3.4 载体材料物理状态的影响除了以上影响因素以外，载体材料的物理状态（粉末状、片剂、微球体等）也会影响药物的释放速率，药物分子从粉末状的载体

26、中释放出来的速率比从片剂和胶囊中的快。Manzano 等39制备出两种不同形态的MCM-41材料，分别为由大小、形状不规则的微粒组成的粉末样品和单分散的球体（直径为490770 nm）样品，用3-氨丙基三乙氧基硅烷对他们进行表面功能化改性，然后分别研究了改性前后两种形态的MCM-41对布洛芬的吸附和控释；研究结果显示：未改性前，两种不同形态的MCM-41样品的布洛芬释放速率只有很小的不同；经氨基改性之后，就药物负载量来说，两种形态的MCM-41样品都显示出增加的趋势，然而释放速率却不同，微球体形态的MCM-41比无定形态的粉末样品具有更慢的释放速率。4 结论和展望有序介孔材料的应用研究已越来越

27、受到重视，其纳米级的孔径以及可调的孔道为许多有机物大分子的吸附固定提供了可能。对药物的吸附控释只是其中一个领域，虽然研究时间较短，但是发展很快。有序介孔材料通过掺杂进具有不同官能团的物质可以很容易地进行表面改性处理，改性后不会破坏其高度有序性和介孔结构，利用此性质人们制备出具有不同表面官能团的改性有序介孔材料作为药物控释系统，通过药物分子和表面官能团相互作用可以提高药物负载量并且有效延迟药物的释放。现在，人们已经利用有序介孔材料研制出可以长效、靶向给药的药物控释系统，提高了药效的同时也降低了药物的毒副作用。有序介孔材料药物控释系统是一个崭新的研究领域，发展空间还很大；因具有无毒副性和生物适应性

28、，将来可以作为“纳米机器人”进入细胞内定向给药以治疗癌症等疾病，并可作为人造骨组织材料在骨再生方面提供帮助。可以预料，今后有序介孔材料在制药和医学领域的用途将会越来越重要。参 考 文 献1 Beck J S ，Vartuli J C，Roth W J，et alA new family of mesoporousmolecular sieves prepared with liquid crystal templatesJAm . Chem . Soc .，1992，27（114）：10834-108432 Zhou G W ，Chen Y J，Yang J H，et alFrom cylin

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