化疗联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性早期乳腺癌患者的免疫功能状态的观察性研究

1、化疗联合曲妥珠单抗治疗HER-2阳性早期乳腺癌患者的免疫功能状态的观察性研究研究背景HER-2阳性乳腺癌约占乳腺癌的20-30%,化疗联合曲妥珠单抗的抗月中瘤治疗是目前HER-2阳性早期或复发转移性乳腺癌的标准治疗。传统观念认为化疗对机体免疫起不同程度抑制作用,但近年来越来越多证据支持化疗对于免疫具有抑制和调节的双向作用。曲妥珠单抗通过与机体免疫系统的相互作用发挥抗肿瘤及改善机体免疫功能的作用。曲妥珠单抗发挥抗肿瘤作用主要通过两种机制:一种是通过直接结合表皮生长因子2的胞外结构域,阻断HER-2信号传导通路,抑制肿瘤细胞的生长；另一种是通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC激活车+对HE

2、R-2过表达细胞的免疫应答,发挥抗肿瘤作用。肿瘤免疫在肿瘤发生、发展以及治疗过程中发挥重要作用,但目前关于不同方案化疗联合曲妥珠单抗对乳腺癌患者的免疫功能造成的影响鲜有报道。本文旨在通过监测不同化疗方案联合曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌患者，在不同治疗阶段的外周血淋巴细胞亚群及相关免疫因子的变化,发现化疗及曲妥珠单抗治疗对于免疫功能的影响，为探究化疗及抗HER-2治疗与机体免疫功能的相互影响积累临床经验及相关理论依据，提高HER-2阳性乳腺癌治疗治疗效果。研究方法前瞻性地观察了2016年1月至2017年11月期间,在山东大学齐鲁医院月中瘤中心化疗科接受辅助治疗的HER-2阳性乳腺癌患者。

3、纳入标准：（1）组织病理学确诊为乳腺癌；HER-2阳性，即免疫组化IHC3域IHC2+#FISH检测阳性；无论雌激素受体（ER）、孕酮受体（PR）阳性与否。（2）应用曲妥珠单抗进行抗HER-2靶向治疗。（3）除手术外，未接受放射治疗及其他影响免疫功能的药物治疗。所有人组患者根据7a疗方案分为两组：表柔比星+环磷酰胺-多西他赛+曲妥珠单抗（EC-TH）方案组和多西他赛+卡柏+曲妥珠单抗（TCH）方案组。EC-TH组患者选取：基线（A）,4周期EC化疗后曲妥珠单抗应用前（B）,4周期TH治疗后（C）,三个治疗时间节点；TCH组患者选取：基线（D）、曲妥珠单抗使用2周期后（E）,曲妥珠单抗使用4周期

4、后（F）,三个时间节点。分别行外周静脉血血液取样,并检测外周静脉血中的淋巴细胞亚群及细胞因子:IL-6,IL-8,TNF-a,IL-2,INF-y水平；记录患者年龄、BMI（kg/m2）、激素受体状态、淋巴结转移情况、是否存在脉管癌栓、是否存在远处转移、是否合并免疫性疾病等基本信息;应用IBM（?）SPSS（?）Statistics第20版进行统计学分析,P值<0.05为差异有统计学意义。研究结果共观察HER-2阳性乳腺癌辅助治疗患者50例,其中9例患者中断治疗,其余41例乳腺癌患者均接受化疗联合曲妥珠单抗治疗。纳入分析的41例患者中，29例患者接受EC-TH案化疗,12例患者接

5、受TCH方案化疗。统计结果分析显示：EC-TH方案组,4周期EC方案治疗后（B）与基线水平（A）相比:T淋巴细胞亚群中，TH细胞水平、TH/TC比例以及B细胞水平降低且具有统计学意义（P值<0.05,表2）;EC序贯4周期TH方案治疗后（C）与4周期EC方案治疗后TH方案治疗前（B）相比:TC、NK细胞水平升高，而IFN-丫水平减低，结果具有统计学意义（P值<0.05,表2表3）;EC序贯4周期TH方案治疗后（C）与基线（A）相比:TH/TC比例以及B细胞水平降低，NK细胞水平升高，结果具有统计学意义（P值<0.05,表4）。TCHJ案组,TCH4周期

6、化疗后（F）与基线水平（D）相比:TH/TC比例以及B细胞水平降低,而IL-6水平升高,结果具有统计学意义（P值<0.05,表2表3）。研究结论1.EC-TH方案中,EC治疗后患者免疫功能抑制，提示化疗药物抑制机体免疫功能。2 .EC-TH方案中，序贯4周期TH治疗后免疫功能未见明显下降,反而有一定程度提升。这为曲妥珠单抗发挥ADC前抗肿瘤免疫作用提供免疫基础。3 .TCH方案中,治疗前后机体免疫功能未见明显变化,提示TCH台疗前后免疫功能状态稳定,为抗月中瘤治疗提供稳定的免疫环境。4.TCH方案治疗后IL-6水平升高，可能提示该部分患者治疗反应弱，可能潜在预后不良；EC-TH治疗后IL-6水平降低,可能有更好的治疗反应性及远期预后。从细胞因子抗月中瘤免疫角度来看，EC-TH方案似乎较TCHJ案更有优势。5.EC-TH方案中，序贯4周期TH治疗后IFN-丫水平降低，提示曲妥珠单抗可能对IFN-丫有负向影响，在曲妥珠单抗应用的同时