阿司匹林抵抗的产生机制与防治策略

1、浅谈阿司匹林抵抗及其防治【摘要】 阿司匹林是医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热，镇痛和抗炎药，属于非甾体类抗炎药，尽管被广泛应用于临床已有百余年，但有关其作用机制及临床应用的研究一直在进行，并逐渐研究到它的抗血小板聚集作用，延长出血时间，防止血栓形成。，尤其在心血管事件的二级预防中应用最广，减少了大约25%的心血管事件的发生。临床上有5%60%的患者虽常规服用阿司匹林，却不能有效地抑制血小板的活性，这种现象被称为阿司匹林抵抗。联合应用具有扶正化浊，活血解毒通络功效的中药，发挥中医中药辨证论治和整体调节的优势，也许可以解决具有不同群体特征性的阿司匹林抵抗的问题，从而更有效

2、地预防心血管疾病的发生。 【关键词】 阿司匹林 抵抗 防治 阿司匹林抵抗（aspirin resistance， AR）是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一种现象。11 AR产生的可能机制（1）AR与阿司匹林剂量不足有关，有研究发现患者可因增加阿司匹林剂量而克服低剂量时的抵抗；(2与环氧化酶-2有关，Weber等发现环氧化酶-2在血小板中的表达程度因人而异，因此推测血小板几乎不被阿司匹林抑制的环氧化酶-2可能是引起阿司匹林抵抗的主要因素之一；(3血小板活化旁路途径，阿司匹林不能阻断花生四烯酸酯氧化酶代谢途径的作用。到目前为止，很难用某一种机制解释清楚

3、所有的AR现象，但不可否认的是AR存在一定的群体特征，也就是在不同的人群当中，不同的原因可能导致相同的特征结果。1.1 与环氧化酶的关系 环氧化酶（cyclooxygen-ase， COX）存在两种异构体，即环氧化酶1（COX-1）和环氧化酶2（COX-2）。COX是花生四烯酸生成血栓素A2（thromboxane A2， TXA2）和前列腺素H2（prostaglandin H2， PGH2）等前列腺素合成过程中的关键限速酶。阿司匹林的抗血小板效应，主要是通过使COX-1失活而达到抑制血栓素A2合成的目的。对于AR的研究，许多学者将眼光投向COX-224。COX-2主要存在于血管内皮细胞、平

4、滑肌细胞以及血小板中。COX-2为诱导酶，可被细胞因子诱导激活，在多种病理情况下作用增强，是PGH2生成的另一条途径。即使接受阿司匹林治疗，COX-2产生的PGH2亦可恢复血小板生成TXA2的能力，并促进TXA2合成，从而诱导血小板聚集。不同患者的血小板COX-2表达程度不同，而且COX-2也存在于动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞，如单核细胞和巨噬细胞。当有炎症刺激时，COX-2在有核细胞中的表达可增强10到20倍。阿司匹林对COX-2的抑制作用比COX-1低170倍，因此，阿司匹林需抑制90%以上的TXA2生成才能发挥其抗血栓作用，这可能是血小板中存在较高浓度COX-2的患者发生AR的一个机制。

5、对于此类患者群，祛除导致COX-2表达增强的诱因是较为理想的治疗措施，单纯增加阿司匹林的剂量是不可行的。理论上讲，可加用选择性COX-2抑制剂，如塞来考昔、罗非考昔 等，但由于两药合用的不良反应加大，且选择性COX-2抑制剂对心脑血管疾病的影响一直存在争议5，6，故对选择性COX-2抑制剂还需谨慎使用。鉴于此种情况，可以选用一些能有效抑制血小板活性的中药及其有效单体与阿司匹林同用，以达到增效的目的，或作为阿司匹林的替代药，用于心脑血管疾病的二级预防。已有研究证实生姜中的提取物 非洲豆蔻醇，有很好地抑制血小板聚集的功效，可考虑作为阿司匹林的替代药7，但这方面还需要做更多的研究和探索。1.2 药物

6、间的相互作用 在心血管事件的二级预防中，除服用阿司匹林外，病人常需同时服用其它水杨酸类药物、口服抗凝血药(香豆素类、磺脲类降糖药(甲磺丁脲、氯磺丙脲、巴比妥类、苯妥英钠、甲氨蝶呤等合用时，可增强它们的作用。这可能因本品在体内大部水解为水杨酸盐，而后者可竞争性与血浆蛋白结合，使上述药物从血浆蛋白结合部位游离出来，从而增强了它们的作用和毒性。如易增加甲氨蝶呤的肝损害，骨髓抑制。使香豆素类延长出血，凝血酶原时间更明显。阿司匹林与碱性药（如碳酸氢钠）合用可促进排泄而降低疗效，与传统的NSAIDs，如布洛芬合用可使其血浓度明显降低。这些药物与阿司匹林之间可能存在一定的相互作用。891.3 与剂量的关系

7、阿司匹林防治心血管疾病的有效剂量存在明显的个体差异10，11，现在尚无充分证据说明阿司匹林抗血栓效应具有剂量相关性。在对心梗、中风等疾病的二级预防中，长期服用阿司匹林的推荐剂量为75160 mg/d，对于急性事件，至少需要160 mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能12。由于个体差异的存在，目前所有的研究尚未形成一个最佳剂量。对于那些对阿司匹林敏感的群体，只需小剂量（5075 mg/d）就可以达到防治目的，对于不甚敏感的人群，即使加大剂量，效果也往往很不理想。况且由于其胃肠道的副作用，单纯靠增加剂量是不可行的。另有研究发现，与普通的阿司匹林片相比，相同剂量的阿司匹林肠溶片生物利用度较低，这也可能

8、是导致个体之间有效剂量不一致的原因之一13。此外，血小板的激活途径也是多样的，阿司匹林的阻断不能涵盖所有的途径。如有研究发现AR患者的血小板对腺苷二磷酸（adeno-sine diphosphate， ADP）极为敏感，并可被其激活，这可能是对AR的另一种解释14。1.4 其他因素 除上述导致AR的因素之外，还存在着许多其他因素。如在疾病过程中，机体对药物反应性的影响，包括年龄、遗传等因素。在稳定的冠心病人群中，22%的患者在休息状态时对阿司匹林敏感，而运动试验后立即变为AR15。复发中风与只发生过单次中风的患者相比，其由ADP诱导的聚集反应明显增强16。心血管手术期间，阿司匹林的抗血小板效应

9、明显降低17。吸烟患者中，AR的发生率明显增高18。血小板膜上糖蛋白的多态性与血小板对阿司匹林的敏感性有一定的相关性，其中血小板纯合P1（A1）等位基因与其关系最为密切19。在发生AR和对阿司匹林不甚敏感的人群中，年龄有增加的趋势20。有外周血管病或糖尿病的患者血液循环中的5-羟色胺水平增高，可以诱导血小板形状的改变（platelet shape change， PSC），而PSC是血小板激活的早期表现，发生于血小板聚集之前21。这些因素所导致的AR，可能都有其群体特征性的存在。 2 如何正确看待AR阿司匹林作为一种抗血小板药物，被长期用于心血管等疾病的防治，拥有大量循证医学的证据，且价格低廉

10、，小剂量服用副作用较小，特别适合长期服用。但是，随着阿司匹林抵抗的出现，我们必须认识并注意以下几个问题:（1）血栓形成途径复杂，单靠阿司匹林一种药物预防所有与血栓形成相关的心脑血管疾病，本身就是不现实的。而且，由上文的分析已知阿司匹林的药效还受到剂量的个体差异、药物间的相互作用以及吸烟等诸多因素的影响，所以不可避免地导致临床上AR的存在;（2）已经服用阿司匹林预防心脑血管疾病的人群，不可过分依赖阿司匹林的抗血小板作用，在服药的同时，应定期检测血小板功能，密切观察临床症状，警惕AR的存在。3 AR的防治策略由于阿司匹林抵抗的存在，使心血管疾病不能有效地预防和控制而反复发作，且多病程较长。(1阿司

11、匹林抵抗的患者应考虑给予补充或替代的抗血栓治疗。血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷是一个合理的选择22。(2服用阿司匹林的患者应避免同时使用布洛芬等非甾体类抗炎药23。4 对AR未知因素的分析 对于AR，还存在很多未知因素，其复杂性和群体特征性是并存的，需进一步深入研究。在研究AR及临床防治AR时，应在考虑其复杂性的基础上，兼顾群体差别性，区别地辨证地对待这种现象，针对不同的群体制定不同的研究方案，为不同的个体制定更有效的治疗策略，使个体化治疗得到更高层次的体现。比如，我们可根据挟杂危险因素的不同来划分不同的群体，通过研究这些不同群体中AR产生的机理，相应地揭示其可能的群体特征。目前，关于AR的研

12、究还不够全面，不够系统，也存在很多争议，结合中医中药，针对不同的群体进行AR的产生机理及防治方面的研究是一条值得探索之路。【参考文献】1 Sztriha LK， Sas K， Vecsei L. Aspirin resistance in stroke： 2004. J Neurol Sci. 2005； （229-230）： 163-169.2 Weber ZZ， Zimmermann KC， Meyer-Kirchrath J， et al. Cyclooxygenase-2 in human platelets as a possible factor in aspirin resist

13、ance. Lancet. 1999； 353： 900.3 Weber AA， Przytulski B， Schumacher M， et al. Flow cytometry analysis of platelet cyclooxygenase-2 expression： induction of platelet cyclooxygenase-2 in patients under-going coronary artery bypass grafting. Br J Haematol. 2002； 117（2）： 424-426.4 Rocca B， Secchiero P， Ci

14、abattoni G， et al. Cyclooxyge-nase-2 expression is induced during human megakaryo-poiesis and characterizes newly formed platelets. Proc Natl Acad Sci USA. 2002； 99： 7634-7639.5 Kimmel SE， Berlin JA， Reilly M， et al. Patients exposed to rofecoxib and celecoxib have different odds of nonfatal myocard

15、ial infarction. Ann Intern Med. 2005； 142（3）： 157-164.6 Johnsen SP， Larsson H， Tarone RE， et al. Risk of hospitalization for myocardial infarction among users of rofecoxib， celecoxib， and other NSAIDs： a population-based case-control study. Arch Intern Med. 2005； 165（9）： 978-984.7 Nurtjahja-Tjendrap

16、utra E， Ammit AJ， Roufogalis BD， et al. Effective anti-platelet and COX-1 enzyme inhibi-tors from pungent constituents of ginger. Thromb Res. 2003； 111（4-5）： 259-265.8 Catella-Lawson F， Reilly MP， Kapoor SC， et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med. 2001

17、； 345（25）： 1809-1817.9 Cryer B， Berlin RG， Cooper SA， et al. Double-blind， randomized， parallel， placebo-controlled study of ibuprofen effects on thromboxane B2 concentrations in aspirin-treated healthy adult volunteers. Clin Ther. 2005； 27（2）： 185-191.10 Kong DF. Aspirin in cardiovascular disorders

18、. What is the optimum dose？ Am J Cardiovasc Drugs. 2004； 4（3）： 151-158.11 Helgason CM， Tortorice KL， Winkler SR， et al. Aspi-rin response and failure in cerebral infarction. Stroke. 1993； 24（3）： 345-350.12 Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of an

19、tiplatelet therapy for prevention of death， myocardial infarction， and stroke in high risk patients. BMJ. 2002； 324（7329）： 71-86.13 Cox D， Maree AO， Dooley M， et al. Effect of enteric coating on antiplatelet activity of low-dose aspirin inhealthy volunteers. Stroke. 2006； 37（8）： 2153-215814 Macchi L

20、， Christiaens L， Brabant S， et al. Resistance to aspirin in vitro is associated with increased platelet sensitivity to adenosine diphosphate. Thromb Res. 2002； 107（1-2）： 45-49.15 Christiaens L， Macchi L， Herpin D， et al. Resistance to aspirin in vitro at rest and during exercise in patients with ang

21、iographically proven coronary artery disease. Thromb Res. 2002； 108（2-3）： 115-119.16 Mattiasson I， Lethagen S， Hillarp A. Increased sensi-tivity to ADP-aggregation in aspirin treated patients with recurrent ischemic stroke？ Int Angiol. 2003； 22（3）： 239-242.17 Payne DA， Jones CI， Hayes PD， et al. Pla

22、telet inhibi-tion by aspirin is diminished in patients during carotid surgery： a form of transient aspirin resistance？ Thromb Haemost. 2004； 92（1）： 89-96.18 Mirkhel A， Peyster E， Sundeen J， et al. Frequency of aspirin resistance in a community hospital. Am J Cardi-ol. 2006； 98（5）： 577-579.19 Macchi L， Christiaens L， Brabant S， et al. Resistance in vitro to low-dose aspirin is associated with platelet PlA1 （GP IIIa） polymorphism but not wit