无菌制剂之眼用制剂的研究概述

1、无菌制剂之眼用制剂研究概述摘要：灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、 粘膜等的 一类制剂。 眼用制剂是无菌制剂的一个类别。 眼用制剂是指直接用于眼部的无菌 制剂。随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高，眼用药物的使用日益频繁， 而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反应出现频率 增多，近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向发 展。关键词： 灭菌与无菌制剂；灭菌与无菌技术；眼用制剂1、概述灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、 粘膜等的一类制 剂。眼用制剂是无菌制剂的一个类别。2、灭菌与无菌制剂的定义及分类 中国药典对不同给药

2、途径的药物制剂大体分为：规定无菌制剂 和非规 定无菌制剂 （即限菌制剂 ）。限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在，但不得有 规定控制菌存在的药物制剂； 如口服制剂不得含大肠杆菌、 金黄色葡萄球菌等有 害菌。2.1 定 义 根据药物制剂除去活微生物的制备工艺， 将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制 剂。2.1.1 灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和 芽胞的一类药物制剂。2.1.2 无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖 体和芽胞的一类药物制剂。2.2 分 类 药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括：（1）注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；（2）眼用

3、制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等；（3）植入型制剂：植入片等；（4）创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；（5）手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。3、灭菌与无菌技术3.1 采用灭菌与无菌技术的主要目的 杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性， 保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。3.2 药剂学中灭菌法的分类3.2.1 物理灭菌法：利用加热、射线、过滤等 物理方法 杀死或除去微生物的方法（1）干热灭菌法（热穿透力较差）火焰适用:物品与用具干热空气适用:耐高温玻璃与金属制品及药品（2）湿热灭菌法流通蒸汽灭菌适用:消毒、不耐热制剂煮沸灭菌适用:消

4、毒低温间歇式灭菌适用:对热敏感制剂（3）射线灭菌法辐射灭菌适用 :不耐热制剂紫外线灭菌 （紫外线和臭氧 ） 适用 : 空气灭菌微波灭菌适用 :不耐热制剂（4）滤过除菌法 （机械除菌 ）0.22 m或 0.3m的 微孔滤膜滤器， G6号垂熔玻璃漏斗 （芽胞 0.5m)3.2.2化学灭菌法（1）气体灭菌法 （冷灭菌法 ） 常用气体：环氧乙烷、臭氧、气化双氧水、甲醛、过氧乙酸等； 适用：环境消毒、不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒。(2) 药液灭菌法：常用消毒液： 75% 乙醇、1% PVP 碘液、0.1 0.2% 新洁尔灭液、 2% 酚 或媒酚皂溶液；适用：常用于其它灭菌方法的辅助，适合于皮

5、肤、无菌器皿和设备的消 毒。3.3 常用灭菌参数D 值：一定温度下将微生物杀灭 90 (即使之下降一个对数单位 )所需的时 间。因微生物种类、环境、灭菌温度不同而异。Z 值：降低一个 logD 值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的 10%， 所需要升高的温度。 在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得 D 值 后，用 logD 对 T 图。F 值：在一定灭菌温度 T 下，给定 Z 值所产生的灭菌效果与在参比温度 T0 下给定 Z 值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F0 值：一定灭菌温度 (T)下、 Z 为 10 时所产生的灭菌效果与 121 、Z 值为 10 所产生的灭菌效果相同

6、时所相当的时间 (min)。F0 即把各温度下灭菌 效果都转化成 121下灭菌的等效值，因此称 F0 为标准灭菌时间 (min)。3.4 无菌操作法3.4.1 定义：整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法 该法适合一些不耐热药物的注射剂、 眼用制剂、 皮试液、海绵剂和创伤制剂 的制备。 按无菌操作法制备的产品， 一般不再灭菌， 但某些特殊耐热品种亦可进 行再灭菌 (如青霉素 G 等)。4、空气净化技术4.1 空气净化技术定义 空气净化技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节措施。4.2 空气净化技术作用制剂行业中的空气净化需要生物洁净， 即在除掉空气中的各种尘埃的同时除 掉各种微生物等。

7、药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的防止药品受到污 染、提高药品质量的重要措施之一。5、眼用制剂5.1 眼用制剂概念 眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂。5.1.1分类眼用制剂按剂型可以分为：液体制剂、半固体制剂、固体制剂 眼用液体制剂按给药方式可以分为：滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液 眼用半固体制剂按性质可以分为：眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂 眼用固体制剂按形态特征可以分为：眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等。5.1.2用途杀菌消炎、散瞳缩瞳、降低眼压、诊断或麻醉、保健等。5.2 以滴眼剂为例的眼用制剂的质量要求pH 值：正常眼耐受 pH 为 5.0 9.0。pH 68 时无不舒适感，小于 5

8、.0 和大 于 11.4 有明显的感觉。渗透压：眼球能适应的渗透压范围相当于 0.6%1.5%的氯化钠溶液，超过 2%就有明显的不适。无菌：眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。 用于眼外伤的眼用 制剂要求绝对无菌， 包括手术后用药在内， 不能添加抑菌剂。 一般滴眼剂要求没 有致病菌 （绿浓杆菌和金黄色葡萄球菌 ）。多剂量滴眼剂需加入抑菌剂。滴眼剂的 抑菌剂要作用迅速，要在 12 h 内达到无菌。澄明度：滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。 混悬液滴眼剂应进行药物颗 粒细度检查， 15 m 以下的颗粒不得少于 90%，50 m 的颗粒不得超过 10%。不 应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。

9、粘度：滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长， 从而增强药物的作用，同时粘度增加后减少刺激作用，也能增加疗效。合适的粘度在4.05.0cPa s之间。稳定性：眼用溶液类似注射剂， 要注意稳定性问题， 很多眼用药物是不稳定 的，如毒扁豆碱。5.3 国内眼用制剂生产情况5.3.1眼用制剂符合无菌要求的必要性眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的制剂， 其质量、安全性方面的要 求不同于其他外用制剂， 近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的 质量要求方向发展。国家食品药品监督管理局 2003 年出版的药品生产验证指 南中明确指出：滴眼剂虽为外用制剂，但质量要求类似注射剂，对 pH、渗

10、透 压、无菌等都有一定要求。 2005年版中华人民共和国药典 （简称中国药典 ） 二部附录中也明确规定各类眼用制剂均应符合无菌要求。 由此可见眼用制剂的无 菌要求和灭菌工艺是关系到药品质量、 保证患者用药安全的重要质量要求和工艺 步骤之一。5.3.2眼用制剂的作用眼睛是人类感知世界的窗口， 也是极其敏感的器官。 许多眼部疾病， 如白内 障、青光眼、眼部感染性炎症、干眼症、黄斑变性、视网膜病变、眼表过敏症等 疾病，如果得不到及时有效的治疗甚至会导致失明。 治疗这些眼部疾病， 滴眼剂 是眼科用药的重要途径之一， 但由于角膜屏障的存在、 泪液的稀释作用、 泪道的 引流等原因，许多局部眼用制剂的生物利

11、用度较差，在治疗应用时受到了限制。 15.3.3眼用制剂的形式及用药特点最常用的眼用制剂往往过于简单， 通常水溶性药物制成滴眼液， 而水不溶性 药物的制剂形式是眼膏或混悬型滴眼液。 常规制剂的主要缺陷包括用药后药物脉 冲式进入，鼻泪管引流引起的全身不良反应以及缺乏有效进入眼后段的药物传递 系统。普遍认为最佳的眼用制剂是滴眼剂（占上市产品约 %A ），不会引起糊视 和刺激。早期研究主要集中在改善眼部生物利用度和控释给药。 如用增黏剂， 亲 水性聚合物， 纤维素类等来提高滴眼液的眼部生物利用度， 但人体证明对其提高 很小，使临床应用受到限制。 现在应用上述聚合物的目的主要是使病人舒适， 或 是生物

12、黏附而并非增黏。 过去用的纳米粒材料是非生物降解性， 且有局部毒性而 使产品基本上无法市场化， 目前研究已转向生物降解性和生物黏附性的材料。 植 入剂自我插入困难，有异物感，易从眼内脱落，病人对植入剂的顺应性较差，目 前植入剂产品也很少。此外，为了在玻璃体内获得并维持较高的药物浓度， 必须反复给药。 从而导 致患者顺应性差，增加病情恶化的危险。但是，通过反复给药来维持药物浓度， 病人耐受性差。另一方面，药物可经鼻腔、口腔等途径吸收，增强了毒副作用。 因此，近年来许多眼科研究者正在探索眼部新的载药系统， 以求较长时间地维持 药物浓度，减少系统性吸收。减少并发症，增强疗效。大多数药物会产生治疗效

13、果和副作用，理想的眼用药物传递系统应该具备这些性质： 角膜和结膜透过性好， 在角膜前停留时间延长，容易被消除、无刺激、使用舒适 （ 包括减少催泪作用和 眨眼反射作用 ）、适宜的流变学性质。许多眼科控释给药系统，如：脂质体、环 糊精、微球体等。 这些剂型能够长时问平稳地释放治疗浓度的药物、 减少给药次 数、方便给药消减峰谷现象、 降低药物的不良反应避免药物流失、 提高生物利用 度、减少给药剂量等。 25.4 眼用制剂引起的不良反应及改善措施5.4.1 不良反应随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提高， 眼用药物的使用日益频繁， 而 眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反应出现频率

14、增 多，特别是长期使用或滥用眼药水，易引起如眼部不适、结膜炎、结膜上皮细胞 调亡及角膜表面损伤等眼部不良反应。 加之眼内环境较脆弱， 极易遭到破坏， 但 眼用制剂所用的附加剂一般都对眼组织有不同程度的刺激性。 一些抗菌类药物也 会在眼部产生较严重的不良反应。 这些因素易导致结膜充血水肿、 角膜水肿、 角 膜上皮脱落、眼压升高及诱发青光眼等，限制了眼用制剂的使用。5.4.2造成不良反应的主要原因（1）、药物影响由于眼球由多层组织 （外层纤维膜、中层血管膜及内层视网膜 ）构成，又有许 多附属器 （眼睑、结膜、泪器和眼外肌 ），大部分给药不能进入眼组织，一般药物 在眼部的生物利用度小于 5。眼部给药

15、过程中，为达到有效药物浓度，通常会 增大给药浓度或增加给药频率，因此易导致局部药物聚集，增加对眼部的刺激性。（2）、抑菌剂的影响目前，国内市场使用的眼用制剂大多为多剂量包装， 开封后易在使用和保存 过程中被泪液及空气中的微生物污染，故大部分眼用制剂 （包括抗生素类 ）中都添 加了抑菌剂。国内外研究表明，抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性或不良反应。（3）、渗透促进剂的影响为提高眼用制剂的生物利用度， 会加入一些渗透促进剂来提高眼部对药物的 吸收。如加入络合剂、 表面活性剂和离子对等成分， 可提高药物在眼部用药的疗 效。渗透促进剂主要通过改变结膜上皮细胞结构， 破坏结膜上皮整体性的方法促 进药物的

16、眼部吸收，因此长期使用易导致对眼表的损伤。（4）、其它因素的影响 由于眼的特殊性和角膜及结膜组织的高度敏感性，眼用制剂的 pH 和渗透压 与对眼表的刺激性有较大关系。 pH 小于 50 或大于 114 时刺激明显。高渗溶 液在眼内易吸收水分， 使眼部干燥而不适，而低渗溶液会使角膜膨胀而产生疼痛。 5.4.3改善措施（1）、药物新剂型与新技术的应用 以缓控释和靶向定点释药为主要特点的新型给药系统可更有效、 迅速并精确 地释药于患处， 提高生物利用度， 减少给药频率和单次给药剂量， 避免局部药物 浓度过高， 从而降低药物不良反应的发生率。 采用生物相容性和渗透性良好、 毒 性低的新型辅料，也可提高

17、眼部给药的生物利用度，同时减少对角膜的刺激性。 如采用原位凝胶药物传递系统以液相的形式点眼， 少剂量和使用频率， 提高患者 的顺应性。 或使用环糊精包合物通过对刺激性药物的包合， 可掩盖其刺激性， 增 加药物的角膜透过率， 提高生物利用度， 降低药物的使用浓度， 而减少高浓度药 物产生的刺激性，同时可置换掉对眼组织具刺激性的辅料。 3（2）减少抑菌剂的使用由于抑菌剂易对眼组织产生损害， 处方筛选过程中应高度关注抑菌剂种类和 用量的科学依据。（3）配制合理的 pH 和渗透压滴眼剂在 pH、渗透压等方面有严格的要求。一方面，眼用制剂处方中需加 入缓冲剂以调节 pH 为 608O；另一方面，在缓冲剂

18、的选择上应尽量避免 使用强酸、强碱或非药用辅料的化学试剂。（4）利用信息工程技术进行无菌制剂生产 有效利用信息技术高效、 准确、 可控、视觉化等特点结合无菌生产工艺对眼 用制剂的生产进行数据采集， 杂质检测， 不合格品剔除等操作， 生产质量更好的 眼用制剂。 4（5）严格规范无菌操作，加强无菌要求 眼用制剂中应加强无菌要求， 按照无菌制剂的生产工艺设计眼用制剂的灭菌 工艺，共同提高眼用制剂的质量和安全性。 同时也需要强眼用制剂灭菌工艺研究。 56、课程学习总结 在学习了制剂学这门课程后我对制剂学的基本理论有了一定的认识， 对药物制剂 的基本剂型， 新技术与新剂型以及用药辅料， 中药剂型、生物技术药物制剂等多 方面的知识有了较为系统的了解。 对这门课程的学习不仅让我学习到了制药相关 的基础知识， 也让我在于生活中更加合理、 科学地对药物进行使用及选择有一定 的指导作用，同时也拓宽了我对于专业知识应用方向的思维。参考文献：1 眼用制剂的研究进展 J.企业技术开发(学术版) ,2009,28(10):13-15.2 曹健,陆锦芳 .眼用制剂的研究进展 J.中国药学志 ,2003,38(3):161-163.DOI