二氟尼柳缓释片的制备

1、2009年5月 Chinese Journal of Pharmaceutics May 2009 p. 84 文章编号:(200903-0084-07二氟尼柳缓释片的制备贾卫茹1,2,王永军1,何仲贵1(1.沈阳药科大学 药学院, 辽宁 沈阳 110016; 2. 辽宁省医药工业研究院, 辽宁 沈阳 110015摘要:目的制备二氟尼柳缓释片,并考察各辅料的影响因素以确定最佳工艺处方。方法确定体外分析方法,制备二氟尼柳缓释片,对影响药物释放因素进行考察。结果处方因素(HPMC规格、HPMC的用量、填充剂乳糖用量和黏合剂的种类及工艺因素(制粒、压力和原料药粒度对药物释放均有影响。结论自制二氟尼柳

2、缓释片符合要求,达到缓释效果。关键词:药剂学;缓释片;二氟尼柳; 羟丙甲纤维素;药物释放度中图分类号:R 94 文献标志码:A二氟尼柳(氟苯水杨酸,diflunisa1为水杨酸衍生物,属非甾体消炎镇痛药,二氟尼柳的镇痛作用为阿司匹林的7.513倍,解热作用为阿司匹林的1.4倍,其治疗作用强度约为阿司匹林的3倍1。1975年二氟尼柳片剂首次在美上市,现已被美、英两国药典收载(USP23版,BP1993年版。二氟尼柳原料、胶囊剂已被中国药典2005版收载2,迄今为止在70多个国家广泛应用。药动学研究表明二氟尼柳口服吸收良好,2 h后出现血药高峰,消除半衰期125 mg为7.08.0 h,500 m

3、g为15 h1。口服二氟尼柳片,血药浓度波动较大,可能出现高峰和深谷现象。若将二氟尼柳制成缓释制剂,除可以减少对胃肠道的刺激性,降低峰谷间差距,降低毒性与不良反应发生率外,还可以延长作用时间,提高治疗效果,能显著增加患者的顺应性。二氟尼柳缓释片研究未见文献报道。1 仪器与试药ZDY-8型单冲压片机(上海制药机修三厂,RC-6型药物溶出仪(天津医疗电子仪器公司,752紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂,ALC-210型电子天平(上海天平厂,78X-2型片剂四用仪(上海黄海药检仪器厂,HG101-1A型电热鼓风干燥箱(南京实验仪器厂。二氟尼柳(巨化集团公司制药厂,PH-102微晶纤维素(湖州展望化

4、学药业有限公司,乳糖(天津市博迪化工有限公司,聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30(湖州展望化学药业有限公司,羟丙甲纤维素(K15M、K100M、K4M、E30(湖州展望化学药业有限公司,硬脂酸镁(湖州展望化学药业有限公司,乙醇(天津市大茂化学试剂厂。2 方法与结果2.1 二氟尼柳缓释片的制备将二氟尼柳原料和辅料粉碎,过0.180mm筛,备用。称取处方量的二氟尼柳及HPMC、微晶纤维素、乳糖,混合均匀。用体积分数为8%的PVP乙醇溶液制软材,0.900 mm筛制粒,于6065 °C干燥, 0.900 mm筛整粒。加处方质量1%的硬酯酸镁,混匀,压片,即得。每片含二氟尼柳250 mg,片质量

5、500 mg。2.2 分析方法的建立收稿日期:20080704作者简介:贾卫茹(1964-, 女(汉族, 内蒙通辽人, 硕士, 高级工程师, Tel. 024-*, E-mail jwr55295; 王永军(1977-,男(汉族, 山东荣成人,博士,讲师, Tel. 024-*, E-mail检测波长的选择:精密称取二氟尼柳对照品适量,加0.1 mol·L-1三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH 7.2配制成一定浓度的样品溶液;另称取处方中所用的辅料,加溶出介质溶解,过滤,取滤液作为空白辅料溶液。分别移取上述溶液5 mL,在200400 nm波长内扫描,样品溶液在306 nm波长处有最大吸收

6、峰,空白辅料溶液在306 nm波长处无吸收,可用分光光度法在306 nm波长处,测定二氟尼柳的吸收度,计算药物释放度。标准曲线的制备:精密称取干燥至恒重的二氟尼柳对照品30 mg,置100 mL量瓶中稀释至刻度,摇匀,作为标准贮备液,另分别用溶出介质稀释制成:6.0、9.0、18、27、36、45 mg·L-1的系列溶液,在306 nm波长处测定吸光度A,将A与对应的质量浓度进行线性回归,得标准曲线方程为:=0.011 8A+ 0.002 2,r= 0.999 8(n=6。回收率测定:取二氟尼柳原料与辅料适量分别用溶出介质制成质量浓度分别为制剂溶出浓度的50%、80%、100% 3种

7、质量浓度(12.5、20.0、25.0 ng·L-1的溶液,分别取1 mL稀释至10 mL量瓶中,测定吸光度,代入标准曲线,得出实测质量浓度,计算平均回收率,计算精密度RSD%。结果见表1。Table 1 The results of recovery experiments (n=9diflunlsa1/(ng·L-1 added/(ng·L-1 found/(ng·L-1 Recovery/% x/% RSD/%12.53 12.47 100.512.5 12.65 12.77 99.112.43 12.37 100.521.06 21.12 99.

8、7 99.5 0.820.0 21.12 21.32 99.121.04 21.06 99.926.03 26.23 99.225.0 25.56 25.66 99.625.12 25.64 98.0释放度的测定:取二氟尼柳缓释片,照释放度测定法(中华人民药典2005年版附录XD第一法,以0.1 mol·L-1三羟甲基氨基甲烷缓冲液900 mL(取三羟甲基氨基甲烷12.1 g,用水溶解并稀释至 900 mL,用体积分数为7%的枸橼酸溶液调节pH值为7.2,并加水稀释至1 000 mL为溶剂,转速为50 r·min-1,依法操作,在1.0, 2.0、4.0、6.0、8.0、1

9、0.0、12.0 h分别取溶液5.0 mL滤过,并即在操作容器中补充上述溶液5.0 mL滤过,取样点1 h用原液直接测定,以后分别精密量取续滤液 1.0 mL置于10 mL 量瓶中,用溶出介质稀释至刻度,照紫外分光光度法在306 nm波长处测定吸光度A,根据标准曲线方程计算样品质量浓度,求算药物累积释放率。2.3 处方因素对药物释放的影响HPMC规格对药物释放的影响:选用4种不同规格的HPMC,分别为E-30、K4M、K15M、K100M,用量为片质量的25%,按制备工艺湿法制粒制备缓释片。测定释放度,结果见表2.Table 2 Effect of the viscosity of HPMC

10、on the in vitro release of diflunisalRelease/%t release /hE-30 K4M K15M K100M2 4 6 8 10 12 52.895.3-29.145.249.491.294.095.321.231.642.244.648.251.915.226.535.538.839.440.3结果:释放速度随黏度增加而依次降低,其释放速度分别E-30>K4M>K15M>K100M。HPMC的用量对药物释放的影响:从预试中可以看出,本药(二氟尼柳在片中所占的量比较大,占片质量的50%,如选用低黏度HPMC(E-30释放太快,达不

11、到要求。因此选用高黏度HPMC,并以K15M、K100M2种复合骨架材料,比较HPMC、 K15M与K100M2的用量质量比不同,对释放度的影响(见表3。Table 3 Effect of the amount of HPMC on the in vitro release of diflunisalRelease/%t release /h10 16 24 302 4 6 8 10 12 36.681.293.4-20.141.666.695.2-13.125.639.048.255.362.29.018.121.224.427.329.4结果:当固定处方中其他因素,片剂随着HPMC K15

12、M的用量的增大,释放速度逐渐变慢。填充剂对药物释放的影响:采用K100M、K15Mm(K100M:m(K15M=5:14为凝胶骨架材料,可以较好的控制二氟尼柳的释放,但释放度达不到要求。因此考虑加入填充剂MCC或乳糖来改善药物释放。设计不同处方,最终确定MCC与乳糖的适宜用量,结果见表4。Table 4 Effect of drug loading on the in vitro release of diflunisalRelease/%t release /h w(MCC=12% w(MCC=10%,w(lactose= 2%w(MCC=8%,w(lactose= 4%w(lactose=

13、 12%2 4 6 8 10 12 9.119.425.031.633.434.918.030.641.949.457.360.420.732.258.574.379.883.146.475.789.298.6-从药物释放度可以看出,在处方基本固定情况下,加入可溶性的乳糖来可使释放速度加快。黏合剂的种类对药物释放的影响:由于处方中的HPMC遇水变黏,故选用体积分数为80%、95%的乙醇溶液、体积分数为8%的PVP K30乙醇溶液;用以上3种注意黏合剂,按湿法制粒工艺制备片剂,并比较其释放度,结果见表5。Table 5 Effect of sorts of binders on the in v

14、itro release of diflunisalRelease/%t release /hw(ethanol=95% w(ethanol=80% w(PVP K30=8%2 4 6 8 10 12 30.654.375.398.0-17.534.155.172.680.583.120.638.260.782.891.692.8结果:选用体积分数为8%的PVP K30乙醇(=80%溶液制粒,使药物释放更加趋于稳定。因此处方选用体积分数为8%的PVPK30乙醇(=80%溶液为黏合剂为好。润滑剂用量对药物释放的影响:用同一处方制备的颗粒,分别加入颗粒质量的0.25%、0.5%、1.0%、1.5%

15、的硬脂酸镁为润滑剂,按原工艺压片,比较释放度,见表6。Table 6 Effect of the amount of magnesium stearate on the in vitro release of diflunisalRelease/%t release /hw=0.25% w=0.5% w=1.0% w=1.5%2 4 6 8 10 12 42.258.269.878.985.693.130.147.661.674.583.392.420.542.258.271.882.489.518.235.250.464.374.082.2结论:选用质量分数为1.0%的润滑剂。2.4 工艺因

16、素对药物释放的影响粉末直接压片与湿法制粒对释放的影响:按“2.3”条中确定的处方混合物2份,每份50 g(100片,其中一份加入0.5 g的硬脂酸镁,混匀,直接压片。另一份用体积分数为8%的PVP K30乙醇溶液制粒,干燥,整粒,加入0.5 g硬脂酸镁,混匀,压片,结果见表7。Table 7 Comparison of direct compression and wet granulation technology on the in vitro release of diflunisalRelease/%t release /h Direct compressionWet granulat

17、ion2 4 6 8 10 1242.2 67.5 85.1 98.9 - -21.8 38.3 62.2 84.5 92.8 95.3结果湿法制粒释放平稳,重现性好;粉末直接压片,骨架破裂快,释放不规律。压力对药物释放的影响:上述湿法制粒干燥整粒后,控制不同的压力压片,分别控制在2.5、6.0、8.0、10.0 kg左右,制备片剂。测定其释放度,结果见图1。 -2.5 kg; -6.0 kg; -8.0 kg; ×-10.0 kgFig. 1 Effect of compression force on the in vitro release of diflunisal结果:同一

18、处方的颗粒压片,压力变化而使硬度改变,对其释放度影响不大;但一般认为硬度控制在8.010.0 kg 为好。原料药(二氟尼柳的粒度对释放的影响:二氟尼柳原料在125450 m之间,通过筛分,分别取355、280、180和154 m的4种原料,制备4个处方,测定释放度(结果见表8。Table 8 Effect of particle size of diflunisal on the in vitro releaseRelease/%t release /h 355 m 280 m 180 m 154 m 2 4 6 8 10 1215.6 30.2 52.8 70.2 79.9 82.220.5

19、 33.1 60.4 79.8 85.4 89.526.4 38.7 65.2 84.6 90.1 92.532.2 45.2 70.1 85.8 94.3 95.4第3期 贾卫茹等：二氟尼柳缓释片的制备 89 结果：二氟尼柳原料不同的粒度，对释放有影响，其粒度越小，释放越快。但在其特定的释放 介质中，一旦形成凝胶后其影响变小。用于制片时，应在180 m 以上。 2.5 体外释放度测定结果 制备3批样品，分别测定二氟尼柳缓释片的释放度，结果见图2。 Fig. 2 Release profile of diflunisal from 3 batches of sustained release

20、tablet 实验结果表明二氟尼柳缓释片工艺重现性良好。 3 讨论 根据二氟尼柳缓释片长期稳定性结果表明，选用本品工艺处方制备缓释片可使本品室温留样放 3.1 片芯中辅料对二氟尼柳稳定性影响 置 24 个月，在强光、高温、高湿（片剂吸湿增重外）等条件下放置 10 d 稳定。 3.2 处方影响因素的考察 低黏度 HPMC 骨架片，在释放介质中膨胀较快，4 h 片芯消失，释放完全；而高黏度的 HPMC 其 释放速度随黏度增加而依次降，其释放速度分别 K4MK15MK100M。说明聚合物黏度影响药物 的释放速率。 处方基本固定情况下，加入可溶性的乳糖来代替同量的 MCC，可使释放速度加快。说明在其骨

21、 架的形成过程中，有溶蚀或致孔作用，使释放速度加快；但如乳糖用量过大，则会使片剂中的骨架 在 8 h 内崩解，使药物释放过快。因此处方中 MCC 和乳糖质量比为 1:5 为最佳选择。在黏合剂影响 因素试验中体积分数为 95%的乙醇溶液为黏合剂制粒（颗粒松散）压片 8 h 释放完全，说明骨架溶 蚀较快。 采用体积分数为 80%的乙醇溶液为黏合剂制粒压片， 可引发 HPMC 的部分黏性， 制粒较实， 释放规律性好。选用体积分数为 8%的 PVP K30 乙醇（=80%）溶液制粒，由于 PVP 的亲水性及有 一定的助溶作用， 使药物释放更加趋于稳定。 因此处方选用体积分数为 8%的 PVPK30 乙

22、醇 （=80%） 溶液为黏合剂为好。 硬脂酸镁为疏水性润滑剂，其加入会减慢药物的释放，但从试验结果来看，在释放初期影响较 明显，形成凝胶层后，其影响变小。 3.3 制剂工艺影响因素的考察 制剂工艺研究过程中发现湿法制粒释放平稳，重现性好；粉末直接压片，释放不规律，说明骨 架破裂快；压力对对释放度影响不大；二氟尼柳原料不同的粒度，对释放有影响，其粒度越小，释 放越快。 参考文献： 1 孙德本. 新型非甾体抗炎镇痛药-二氟尼柳J. 中国新药杂志, 2000, 9(7: 494-495. 90 中 国 药 剂 学 杂 志 第7卷 2 国家药典委员会. 中华人民共和国药典:二部M.北京：化学工业出版社

23、，2005：10-11. Preparation of diflunisal sustained release tablets JIA Wei-ru, WANG Yong-jun, HE Zhong-gui (1.School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceuical University,Shenyang 110016, China; 2.Liaoning Pharmaceutical Industry Institute, Shenyang 110015, China Abstract: Objective To prepare diflunisa1 sustained release t