肿瘤间质肌纤维母细胞与肿瘤

1、肿瘤间质肌纤维母细胞与肿瘤【摘要】 肿瘤细胞诱导间质反应是肿瘤发生、发展的重要环节。肌纤维母细胞是肿瘤间质重要的细胞成分，在肿瘤的发生、发展中起重要作用。本文就肿瘤间质肌纤维母细胞与肿瘤的关系作一综述。 【关键词】 肌纤维母细胞 肿瘤间质 肿瘤 肌纤维母细胞是一群具有平滑肌和纤维母细胞特征的细胞，它既表达_平滑肌肌动蛋白(_SMA)又保留了纤维母细胞的特征。在肿瘤间质中的肌纤维母细胞又称为癌/肿瘤相关纤维母细胞或激活的纤维母细胞。肿瘤间质肌纤维母细胞是肿瘤间质的重要细胞成分。近年的研究认识到，该细胞在肿瘤的发生、发展过程中可能起着重要作用。本文就肌纤维母细胞在肿瘤生长中的作用作一综述。 1肿瘤

2、间质肌纤维母细胞的来源可能来源：上皮_间质细胞的转变，组织器官的间质纤维母细胞、骨髓造血干细胞和血管平滑肌细胞。组织器官的间质纤维母细胞在转化生长因子_1(TGF_1)、血小板源性生长因子等的作用下表达_SMA，从而分化成肌纤维母细胞1。 2 肿瘤间质肌纤维母细胞的生物学特性体内外实验证实，肿瘤间质肌纤维母细胞不同于正常组织的肌纤维母细胞，它可能具有促进永生上皮恶性转化和促进肿瘤生长、增强肿瘤血管形成的能力。 21促进永生细胞的转化体外培养实验和体内移植实验显示，肿瘤间质肌纤维母细胞可促进永生上皮的转化。用SV40T抗原转化的永生细胞与前列腺肿瘤间质肌纤维母细胞共移植，会刺激上皮的增殖和恶性转

3、化；在体外共培养则可改变上皮细胞的形态，增加细胞生成，减少细胞丢失。而正常纤维母细胞则不具备该特性2。 22促进肿瘤生长肿瘤移植实验和体外培养表明，肿瘤间质肌纤维母细胞具有促进肿瘤生长,增强肿瘤血管形成的能力。从乳腺癌组织中提取的肿瘤间质肌纤维母细胞与乳腺癌细胞混合后进行裸小鼠皮下移植，其促进肿瘤生长的速度分别明显高于正常对照纤维母细胞组的16倍和28倍3。肌纤维母细胞通过分泌纤维母细胞生长因子家族、胰岛素样生长因子家族、表皮生长因子家族、转化生长因子家族等多种生长因子，作用于肿瘤上皮细胞，促进肿瘤细胞增殖4。 23 促进肿瘤血管形成肿瘤间质肌纤维母细胞具有促进肿瘤血管形成的能力。将肌纤维母细

4、胞与肿瘤细胞簇体外共同培养，肌纤维母细胞向肿瘤细胞团块内浸润性生长。内皮细胞与肿瘤细胞簇共培养却不能向肿瘤细胞团块内浸润。但是当肌纤维母细胞和内皮细胞混合后与肿瘤细胞共同培养，则内皮细胞和肌纤维母细胞都向肿瘤团块内部呈浸润性生长，表明肌纤维母细胞促进内皮细胞向肿瘤实质团块浸润，从而有助于肿瘤血管的形成5。Orimo等3的实验表明，肿瘤间质肌纤维母细胞促进微血管增生的能力比正常纤维母细胞高47倍，其聚集血管内皮细胞的能力是正常纤维母细胞的42倍。而且认为该作用与肌纤维母细胞分泌的间质细胞源性因子_1(SDF_1/CXCL12)有关，该因子作用于血管内皮细胞的同源受体CXCR4，从而聚集血管内皮细

5、胞祖细胞，促进肿瘤血管形成。 24 促进肿瘤浸润、转移的作用体外培养实验发现肿瘤肌纤维母细胞具有促进肿瘤浸润的能力。单独培养的大鼠结肠癌细胞系PROb细胞不具有浸润能力，但与肿瘤间质肌纤维母细胞共培养后则获得浸润的能力6。肌纤维母细胞促进肿瘤的浸润和转移是通过分泌各种蛋白酶实现的，如在乳腺癌，基质金属蛋白酶主要由肿瘤前沿的肌纤维母细胞分泌，因此其可能在从原位癌到浸润性癌中的转变中起重要的作用7。金属蛋白酶解聚素(ADAM)是属于含锌蛋白酶超家族的金属蛋白酶，肌纤维母细胞分泌ADAM，与肿瘤细胞表面的整合素64、21结合，增加了肿瘤细胞的侵袭能力，促进其浸润和转移8。S100A4属于小钙蛋白的S

6、100家族，它在细胞内外都发挥作用，其主要由肿瘤间质肌纤维母细胞分泌。将乳腺腺癌细胞CSML100种植到S100A4缺陷的鼠，可以观察到在S100A4(+/+)中肿瘤快速生长，并转移至肺部；在S100A4(+/_)中，也能形成肿瘤，但与野生型的S100A4(+/+)相比生长较慢。而在S100A4(_/_)鼠中，肿瘤生成能力严重削弱，且形成的肿瘤不能转移。用表达S100A4的纤维母细胞与S100A4(_/_)共同移植则可部分恢复其形成转移性肿瘤的能力9。S100A4可在细胞内、外发挥作用。细胞外的S100A4具有细胞专一性的调节细胞移动、存活、凋亡功能，也起到血管生成因子的作用，而且细胞外S10

7、0A4可刺激内皮细胞和肿瘤细胞分泌基质降解蛋白酶，因而在促进肿瘤转移方面起着决定性作用10,11。 3肿瘤间质肌纤维母细胞与肿瘤诊断CD34是细胞表面糖磷脂蛋白，在发育过程中通常表达于淋巴造血干细胞和祖细胞，小血管内皮细胞，胚胎纤维母细胞，以及分布于各种器官的结缔组织中12。Barth等13对宫颈上皮内CD34间质细胞和肌纤维母细胞的表达规律进行了研究，发现在正常宫颈间质和宫颈上皮内瘤变的间质可见大量CD34阳性细胞，而在浸润性癌中则不见此细胞。而肌纤维母细胞在正常宫颈间质不表达，但在中、重度不典型增生上皮附近的间质有表达，在浸润性癌间质中有大量表达。因而CD34阳性细胞的丢失和肌纤维母细胞的

8、出现是肿瘤早期浸润的辅助诊断指标，联合检测间质_SMA和CD34表达有可能对早期恶性病变作出诊断，这在早期活检的小标本诊断中十分重要。CD34和ASMA表达的关系特征有助于对良恶性病变作出鉴别。正常乳腺间质含有CD34阳性纤维母细胞，导管癌的间质CD34阳性纤维母细胞完全丢失。而肌纤维母细胞在正常组织或良性病变中不能测得，在444%的导管原位癌和569%的浸润性乳腺癌中，肌纤维母细胞阳性。这些结果提示，CD34的丢失和肌纤维母细胞的出现支持乳腺癌的诊断14。Zidar等15研究了肌纤维母细胞在喉增生性病变和鳞状细胞癌间质中的增殖特性。肌纤维母细胞仅仅在鳞癌中表达而不在增殖性病变中表达，表明浸润

9、到基底膜外是诱发肌纤维母细胞反应所必需的，这有助于在小活检标本中对原位癌和浸润性鳞癌进行鉴别，即间质肌纤维母细胞增殖的时候，需警惕附近存在浸润性癌的可能。测量肿瘤间质肌成纤维细胞有助于肿瘤的预后判断。肌纤维母细胞是促进肿瘤结缔组织增生反应的主要细胞16，17。Sis等18用计算机图像分析112例结肠腺癌患者，平均随访66月，结果发现结缔组织增生比例高的组生存期明显短于低的组，因此肌纤维母细胞诱导的结缔组织增生反应是预后不良的一项独立指标。 4肿瘤间质肌纤维母细胞与肿瘤治疗肿瘤细胞具有遗传不稳定性,容易出现抗原丢失和药物耐受。因而针对肿瘤实质细胞的治疗方法往往效果欠佳。肿瘤间质具有遗传的稳定性，

10、有希望成为抗肿瘤治疗的有效途径。阻断肿瘤上皮与间质的信号串话，可以抑制肿瘤生长。阻断TGF_1诱导纤维母细胞转化为肌纤维母细胞的作用，将有助于抑制肿瘤的生长和转移19。SDF_1是涉及肿瘤扩散和进展的重要分子，因而阻断肌纤维母细胞分泌的SDF_1与同源受体CXCR4的结合将有助于肿瘤的治疗。临床前实验也表明，CXCR4拮抗剂对不同的肿瘤病人都有抗肿瘤效应20。通过诱导肌纤维母细胞的凋亡或者直接针对肌纤维母细胞的免疫治疗也可能成为抗癌治疗的有效途径。纤维母细胞活性蛋白(FAP)只表达于肿瘤相关的肌纤维母细胞中，而且它可以明显地诱导T淋巴细胞的反应，这提示针对肌纤维母细胞的免疫治疗是可行的21。

11、5展望综上所述，恶变的肿瘤上皮通过旁分泌机制，产生细胞因子，作用于宿主间质纤维母细胞，诱导其分化为肌纤维母细胞，其又通过分泌细胞因子、产生细胞外基质形成肿瘤生长所必需的微环境，从而促进肿瘤的生长发展。肌纤维母细胞的出现有助于对早期恶性病变作出诊断，也有助于良、恶性疾病的鉴别诊断，有可能成为临床病理诊断的辅助指标。对肌纤维母细胞的研究还有助于探索肿瘤治疗的新途径。 【参考文献】 1De WO, Mareel M. Role of tissue stroma in cancer cell invasionJ. J Pathol, 2003, 200(4): 429-447.2Olumi AF, G

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